[发明专利]含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物

摘要

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，涉及含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体‑化合物及其合成方法、应用。本发明以汇聚式合成方法将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了具有对称结构且含有硝基的天然产物chrysamidesB及chrysamides B非对映异构体‑化合物。其中手性环氧羧酸以商业易得的对硝基苯甲醛出发，经三步连续氧化制备获得，二甲基哌嗪环由丙氨酸二聚后还原制备获得。所述化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。这种汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素药物开辟了广阔的发展空间。

主权项

1.一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，其特征在于合成路线为：（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95% ee；（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将D‑丙氨酸在甲醇溶剂中加入氯化亚砜，得到D‑丙氨酸甲酯化合物9；（6）将D‑丙氨酸在水溶剂中加入氢氧化钠和(Boc)2O，反应得到Boc保护的D‑丙氨酸化合物8；（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDCI作为缩合试剂，使用DMF作溶剂，反应得到化合物10；（8）将步骤（7）的化合物10在二氯甲烷中加入三氟乙酸脱除Boc保护，再在叔丁醇为溶剂中，加入吗啉，进行胺酯交换，得到化合物11；（9）将步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入锂铝氢，回流还原得到(2R，5R)‑二甲基哌嗪，命名为化合物12；（10）将步骤（9）的化合物12与步骤（4）化合物7进行缩合，BOP‑Cl作为缩合试剂以防止消旋，降低试剂毒性，得到天然产物chrysamides B。