[发明专利]含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物

说明书

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，涉及含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体‑化合物及其合成方法、应用。本发明以汇聚式合成方法将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了具有对称结构且含有硝基的天然产物chrysamidesB及chrysamides B非对映异构体‑化合物。其中手性环氧羧酸以商业易得的对硝基苯甲醛出发，经三步连续氧化制备获得，二甲基哌嗪环由丙氨酸二聚后还原制备获得。所述化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。这种汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素药物开辟了广阔的发展空间。

技术领域

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，具体涉及一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体-化合物及其合成方法、应用。

背景技术

海洋深海环境具有低温、高压、黑暗等特点，是集化学物质和微生物于一体的特殊生态环境，其中深海真菌蕴藏着丰富的结构新颖、活性独特的化合物，开发潜力巨大。同时，含硝基天然产物在自然界中相对少见，但具有非常广泛的生物活性。

Chrysamides B是中科院南海海洋研究所刘永宏团队从一株印度洋深海真菌Penicillium chrysogenum SCSIO41001中分离得到的含硝基苯结构的天然产物，具有反式环氧酰胺二聚体特征，其化学结构为：

基于该天然产物高度对称的结构特征，我们以汇聚式合成策略，将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了含有硝基的天然产物chrysamides B及天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法。

本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物。

本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的合成方法。

本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的应用。

为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：

一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，合成路线为：

（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；

（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；

（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95% ee；

（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；

（5）将D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入氯化亚砜，得到D-丙氨酸甲酯化合物9；

（6）将D-丙氨酸在水溶剂中加入氢氧化钠和(Boc)₂O，反应得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；

（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDCI作为缩合试剂，使用DMF作溶剂，反应得到化合物10；