[发明专利]一种紫杉醇-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片及其制备方法，该方法将壳聚糖脱色、脱蛋白，然后经纯化、筛选出脱乙酰程度高的脱乙酰壳聚糖。再将其反复碱化冻融，分子溶胀后，与2‑氯乙醇发生单分子亲核取代反应。将得到的羟乙基壳聚糖与丁二酸酐发生开环取代反应，反应液经透析、纯化后以DMAP/EDC为催化体系，在水相中与疏水性药物紫杉醇进行酯化反应，合成终产物紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物，最后经交联反应后在聚四氟乙烯模具中干燥成膜。本发明的膜片能显著提高疏水性药物紫杉醇的溶解性，保持药效稳定性，并能在体外模拟生理环境中少量、持续、稳定释放药物紫杉醇。

主权项

1.一种紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤（1），壳聚糖原料的纯化：将壳聚糖加入到浓度为40g/L氢氧化钠水溶液中，于70℃下搅拌以脱色、脱蛋白，之后固液分离，取固体，得到纯化后的壳聚糖；其中，壳聚糖的加入量与氢氧化钠水溶液的加入量比为20g：100ml；步骤（2），筛选脱乙酰化程度高的壳聚糖：将步骤（1）得到的纯化后的壳聚糖置于质量浓度为1%稀盐酸中搅拌至溶解，过滤，取滤液，向滤液中缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为7.6‑7.9，过滤，取滤渣，水洗至中性，得到乙酰化程度高的壳聚糖；壳聚糖的质量与质量浓度为1%稀盐酸的体积比为15g：250ml；步骤（3），碱化冻融脱乙酰壳聚糖：将步骤（2）得到的脱乙酰化程度高的壳聚糖加入到质量浓度为50%的氢氧化钠溶液进行溶胀，溶胀得到的混合物于‑20℃冷冻过夜，次日取出，室温解冻后，再次置于‑20℃冷冻过夜，再次室温解冻后过滤，取滤渣，干燥，得到碱化冻融后的壳聚糖粉末；壳聚糖的质量与50%的氢氧化钠溶液比为10g：50ml；步骤（4），羟乙基化脱乙酰壳聚糖的制备：将步骤（3）得到的碱化冻融后的壳聚糖粉末加入到异丙醇中，搅拌24h后，在搅拌条件下向其中滴加2‑氯乙醇，滴加完毕后于65℃下搅拌48小时，过滤，取滤液，于50℃下旋蒸除去2‑氯乙醇，之后将剩余的液体装入截留分子量为8000‑14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，之后将透析过的液体于50℃下蒸发水分至饱和，冷却后，向饱和溶液中加入体积是饱和溶液体积5倍的无水乙醇，过滤，滤渣用无水乙醇冲洗，干燥，得到羟乙基化脱乙酰壳聚糖；碱化冻融后的壳聚糖粉末的质量、异丙醇的体积与2‑氯乙醇的体积比为10g：100ml：100ml；步骤（5），N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备：将步骤（4）得到的羟乙基化脱乙酰壳聚糖加入蒸馏水中，搅拌溶解，过夜，得到浓度为1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液，之后向其中加入浓度为1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液，于40℃恒温加热反应24小时后，将反应液倒入截留分子量为8000‑14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，过滤，取滤液，于50℃下烘干，得到N‑琥珀酰化羟乙基壳聚糖；1g/mL的羟乙基化脱乙酰壳聚糖水溶液与1.5g/mL丁二酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为5:2；步骤（6），紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖的制备及纯化：将步骤（5）得到的N‑琥珀酰化羟乙基壳聚糖加入水中，搅拌溶解，过夜，之后向其中加入紫杉醇，搅拌至混匀后，再向其中加入DMAP和EDC，于室温下搅拌反应48小时，反应结束后，向反应液中加入交联剂BDDGE，搅拌3小时后，倒入截留分子量为8000‑14000的透析袋内蒸馏水透析以去除盐类，向所得到的透析液中滴加丙三醇，搅拌30分钟，于50℃烘箱内烘干成膜，得到紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖，即紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片；每5mL透析液中滴加1滴丙三醇；N‑琥珀酰化羟乙基壳聚糖、水、紫杉醇、DMAP和EDC的加入量比为：3.2g：50ml：48mg：0.7mg：10.8mg；N‑琥珀酰化羟乙基壳聚糖与交联剂BDDGE的摩尔比为20‑80：1。