[发明专利]一种紫杉醇-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片及其制备方法，该方法将壳聚糖脱色、脱蛋白，然后经纯化、筛选出脱乙酰程度高的脱乙酰壳聚糖。再将其反复碱化冻融，分子溶胀后，与2‑氯乙醇发生单分子亲核取代反应。将得到的羟乙基壳聚糖与丁二酸酐发生开环取代反应，反应液经透析、纯化后以DMAP/EDC为催化体系，在水相中与疏水性药物紫杉醇进行酯化反应，合成终产物紫杉醇‑N‑琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物聚合物，最后经交联反应后在聚四氟乙烯模具中干燥成膜。本发明的膜片能显著提高疏水性药物紫杉醇的溶解性，保持药效稳定性，并能在体外模拟生理环境中少量、持续、稳定释放药物紫杉醇。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种紫杉醇-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖高分子药物长效缓释膜片及其制备方法，特别涉及带有羧基的N-琥珀酰羟乙基壳聚糖与带有羟基的紫杉醇酯化形成高分子药物聚合物膜片。

背景技术

良性胆管瘢痕的处理一直是胆道外科领域的一大难题。尤其是近年来随着胆道外科手术的普及和腔镜技术的推广，该问题也变得更加突出而严峻。胆道是一个密闭、连续的管道系统，在结石、炎症、外伤、医源性损伤和寄生虫等情况下，可发生狭窄，胆管狭窄又加重上述病变。胆管长期梗阻常反复发生，最终导致胆汁淤积性肝硬化，甚至威胁患者的生命。如何预防和治疗胆管瘢痕狭窄已成了当今外科界所面临的棘手问题。良性胆管瘢痕形成的主要原因是瘢痕增生。瘢痕是人类创伤愈合的自然结局，任何创伤的愈合均伴有不同程度的瘢痕形成。但是瘢痕过度增生肥大或收缩异常即是一种病理现象，常可造成机体畸形和功能障碍。以往国内外对瘢痕的研究多集中在皮肤瘢痕和整形美容领域，而对胆道瘢痕的形成机制及防治措施的研究甚少。良性胆管瘢痕的确切形成机制至今仍未完全阐明。

药物缓释技术是将药物与相应的载体结合，在局部给药环境中缓慢释放，在靶点病灶的区域药物浓度达到最大，而总给药量限制到最小，达到局部治疗作用。现已有多种药物缓释系统应用于临床。间质化疗是指将抗癌药物制备成缓释药物系统，植入肿瘤组织、瘤周组织或肿瘤切除后的瘤床，在植入部位持久保持局部高药物浓度，降低系统毒副反应，实现靶点给药的目的。

瘢痕是机体修复过程中组织的有限增殖，恶性肿瘤是机体组织的无限增殖，化疗药物正是抑制机体组织细胞的过度增殖，故而考虑可用化疗药物来防治瘢痕组织的形成。在干预药物的选择中本工作使用常用化疗药紫杉醇。

紫杉醇是1992年美国FDA正式批准用于临床的新型抗肿瘤药物，目前用于多种肿瘤的化疗。紫杉醇是细胞周期特异性药物，其作用机制独特且十分复杂，现在普遍认为有以下三种机制：调控微管动力学稳定机制、诱导细胞凋亡机制及免疫调控机制。目前，有报道称研究人员通过不同的离体研究及动物实验证实紫杉醇可以有效抑制血管新生内膜形成。临床研究表明紫杉醇洗脱支架可成功降低血管管腔内再狭窄的发生。将负载紫杉醇的金属支架置入猪胆管中并进行为期1个月的观察，证明此方法安全、有效，并且可进一步应用于人胆道恶性肿瘤的治疗。实验证明，局部涂布紫杉醇可以抑制腺上皮增生，并避免全身使用的副作用，为胆管狭窄的防治提供了又一种有效措施。但是紫杉醇中远期疗效及剂量依赖性效应、毒性作用及对胆道狭窄的作用机制有待于进一步研究。

目前研究发现：壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性，生物可降解性，无毒性，其代谢产物对人体无害，能被机体吸收，且具有止血、抑菌、促进组织修复、抑制结缔组织增生和减少瘢痕粘连的作用。因其良好的成膜性、极强的可塑性及来源广泛、价格便宜、工艺简单等特点，现已成为控释给药领域研究的重点。

胆管位置深在，常用治疗皮肤瘢痕的方法都很难用于胆管瘢痕，局部给药和重复给药困难，药物不能长时间停留在胆管损伤修复部位，而经T管给药或是应用药物支架，药物可被胆汁冲刷和稀释难以发挥作用，部分抑制瘢痕形成的药物可能会影响胆管愈合。

同时，现有的方法制备的紫杉醇-N-琥珀酰羟乙基壳聚糖产率低、纯度不够，且效果稍显不足，因此如何克服现有技术的不足是目前生物医学技术领域亟需解决的问题。

发明内容