[发明专利]一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法

摘要

本发明公开了一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法，包括以下步骤：（1）3，2′，6′‑三甲酰氨基‑3′，4′‑双脱氧卡那霉素B的合成；（2）1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸的合成；（c）阿贝卡星的合成。本发明的侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法整个过程易于控制，先用羰基保护剂保护3个氨基，再络合，利用氨基活性的差异，再上侧链；产物收率高达到17%，降低了生产成本，十分易于工业化生产；且没有用到水合肼等危险化合物，环境污染小。

主权项

1.一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）3，2′，6′‑三甲酰氨基‑3′，4′‑双脱氧卡那霉素B的合成A、将13‑18份3′，4′‑双脱氧卡那霉素B用10‑20份三氟乙酸乙酯溶解，加入2‑5份羰基保护剂，搅拌混合1‑2h；B、将上步所得物与2‑5份的EDTA、油酸钾或羧酸钠混合，控制pH在7‑7.6，充分搅拌使之络合完全；C、将上步所得物与3‑8份2‑邻苯二甲酰亚胺基丙二酸二乙酯、1‑5份二氢茉莉酮酸甲酯混合，反应1‑2h，薄层检测判断终点；D、上步所得反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH4+]型树脂柱中，大量水洗涤后用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到浅黄色固体3，2′，6′‑三甲酰氨基‑3′，4′‑双脱氧卡那霉素B；（2）1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸的合成将2‑3份柠檬酸钠、10‑16份70%的乙醇溶液和10‑15份水混合后，加入5‑7份2‑羟基‑4‑氨基丁酸和8‑11份乙酸乙酯，室温下持续搅拌反应1‑4h；减压浓缩，蒸去乙酸乙酯；然后从反应液中收集油状物1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸；（c）阿贝卡星的合成将3，2′，6′‑三甲酰氨基‑3′，4′‑双脱氧卡那霉素B用甲醇溶解，加入6‑15份三乙醇胺，30‑40℃下搅拌至溶解；再加入5‑8份1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸和6‑8份N‑叔丁基‑2‑苯并噻唑次磺酰胺；‑5至10℃下搅拌反应20‑40min；然后缓缓滴加DCCI溶于适量甲醇的溶液，同样温度下搅拌反应20‑30min，TLC检查至原料斑点完全消失；反应液浓缩至干，加入甲醇，室温搅拌溶解；用NaOH溶液调节PH至8‑9，加水稀释，滤去不溶物；溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝卡星的流分，浓缩至干，得白色固体；白色固体重新溶解在乙醇溶液中，加入2‑5份纳米氧化锌，混合20‑40min，然后将溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝卡星的流分，浓缩至干，即得侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星。