[发明专利]一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法

说明书

本发明公开了一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法，包括以下步骤：（1）3，2′，6′‑三甲酰氨基‑3′，4′‑双脱氧卡那霉素B的合成；（2）1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸的合成；（c）阿贝卡星的合成。本发明的侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法整个过程易于控制，先用羰基保护剂保护3个氨基，再络合，利用氨基活性的差异，再上侧链；产物收率高达到17%，降低了生产成本，十分易于工业化生产；且没有用到水合肼等危险化合物，环境污染小。

技术领域

本发明涉及一种有机合成技术领域，具体是一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法。

背景技术

阿贝卡星(Arbekacin1)是一种双重化学修饰的半合成氨基糖甙类抗生素，由日本明治制菓株式会社研制开发，并于1990年上市。该疗剂主要用于治疗由各种耐药菌引起的感染，尤其是可用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，在临床上得到广泛的关注和使用。

阿贝卡星的合成是以3′,4′-双脱氧卡那霉素B即地贝卡星(Debekacin2)为原料，地贝卡星本身已经是一个已上市的半合成抗生素产品；通过各种手段，选择性地在地贝卡星分子的C1位氨基上引入S(-)-4-氨基-1-羟基丁酰基侧链即成阿贝卡星。其独特的药理活性就是通过分子结构上的侧链空间位阻对钝化霉的作用位点产生屏蔽而实现的。3′,4′-双脱氧卡那霉素B分子共有5个氨基，要C1位氨基上引入侧链，必须先选择性地在其余氨基进行保护。同时，由于所接上的侧链，在酸、碱环境下易水解，所选用的保护基团又必须是易于解离去除的。这些是阿贝卡星合成的难点所在。

因此，本发明提供一种过程简单、易于控制且收得率高、适用于工业化生产的阿贝卡星合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法，包括以下步骤：

（1）3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B的合成

A、将13-18份3′，4′-双脱氧卡那霉素B用10-20份三氟乙酸乙酯溶解，加入2-5份羰基保护剂，搅拌混合1-2h；

B、将上步所得物与2-5份的EDTA、油酸钾或羧酸钠混合，控制pH在7-7.6，充分搅拌使之络合完全；

C、将上步所得物与3-8份2-邻苯二甲酰亚胺基丙二酸二乙酯、1-5份二氢茉莉酮酸甲酯混合，反应1-2h，薄层检测判断终点；

D、上步所得反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH4+]型树脂柱中，大量水洗涤后用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到浅黄色固体3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B；

（2）1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸的合成

将2-3份柠檬酸钠、10-16份70%的乙醇溶液和10-15份水混合后，加入5-7份2-羟基-4-氨基丁酸和8-11份乙酸乙酯，室温下持续搅拌反应1-4h；减压浓缩，蒸去乙酸乙酯；然后从反应液中收集油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸；

（c）阿贝卡星的合成

将3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B用甲醇溶解，加入6-15份三乙醇胺，30-40℃下搅拌至溶解；再加入5-8份1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸和6-8份N-叔丁基-2-苯并噻唑次磺酰胺；-5至10℃下搅拌反应20-40min；然后缓缓滴加DCCI溶于适量甲醇的溶液，同样温度下搅拌反应20-30min，TLC检查至原料斑点完全消失；