[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及式(I)和(II)的化合物及其药物学上可接受的盐和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z和W如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了使用所述化合物治疗哺乳动物中癌症和炎症等疾病的方法以及包含所述化合物的药物组合物。本发明涉及苯并杂环化合物的制备过程。本发明主要涉及可以成药的化合物的制备例如吡啶并杂环衍生物等。

主权项

1.式(I)和(II)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物其中表示X和W独立地表示N、O、S或CR5；Y为N或CR6；Z选自C或N并且R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、硝基、叠氮基、‑OR7、‑C(O)R7、‑C(O)OR7、‑NR8C(O)OR10、‑OC(O)R7、‑NR8SO2R10、‑SO2NR7R8、‑NR8C(O)R7、‑C(O)NR7R8、‑NR9C(O)NR7R8、‑NR9C(NCN)NR7R8、‑NR7R8、C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷基C1‑C10烷基、‑S(O)j(C1‑C10烷基)、‑S(O)j(CR8R9)m、C6‑C14芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、杂环基C1‑C10烷基、‑O(CR8R9)m‑C6‑C14芳基、‑NR8(CR8R9)m‑C6‑C14芳基、‑O(CR8R9)m‑杂芳基、‑NR8(CR8R9)m‑杂芳基、‑O(CR8R9)m‑杂环基、‑NR8(CR8R9)m‑杂环基；其中所述C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C3‑C10环烷基、C6‑C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、‑OR7、‑C(O)R7、‑C(O)OR7、‑NR8C(O)OR10、‑OC(O)R7、‑NR8SO2R10、‑SO2NR7R8、‑NR8C(O)R7、‑C(O)NR7R8、‑NR9C(O)NR7R8、‑NR9C(NCN)NR7R8、‑NR7R8、C6‑C14芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、杂环基C1‑C10烷基；R4选自杂芳基、杂环基、‑C(O)OR7、‑C(O)NR7R8、‑C(O)NR8OR7、‑C(O)R8OR7、‑C(O)(C3‑C10环烷基)、‑C(O)(C1‑C10烷基)、‑C(O)(C6‑C14芳基)、‑C(O)(杂芳基)和‑C(O)(杂环基)；这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：‑NR7R8、‑OR7、C1‑C10烷基、C2‑C10烯基和C2‑C10炔基，它们中的每一个都任选地被1或2个选自‑NR7R8和‑OR7中的基团取代；R5选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C2‑C6烯基、C5‑C6环烯基、C2‑C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1‑3个取代基取代，且所述环烷基基团的一个或两个环碳原子任选地被独立的O、S或N代替；R6选自氢、卤素、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷氧基、C3‑C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲基的1‑3个取代基；R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C3‑C10环烷基、C3‑C10环烷基C1‑C10烷基、C6‑C14芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；其中所述C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C2‑C10炔基、C3‑C10环烷基、C6‑C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、‑NR’SO2R””、‑SO2NR’R”、‑C(O)R’、‑C(O)OR’、‑OC(O)R’、‑NR’C(O)R””、‑NR’C(O)R”、‑C(O)NR’R”、‑SR’、‑S(O)R””、‑SO2R””、‑NR’R”、‑NR’C(O)NR”R”’、‑NR’C(NCN)NR”R”’、‑OR’、C6‑C14芳基、杂芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；或者R7和R8与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂芳基或杂环；这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、‑NR’SO2R””、‑SO2NR’R”、‑C(O)R’、‑C(O)OR’、‑OC(O)R’、‑NR’C(O)R””、‑NR’C(O)R”、‑C(O)NR’R”、‑SR’、‑S(O)R””、‑SO2R””、‑NR’R”、‑NR’C(O)NR”R”’、‑NR’C(NCN)NR”R”’、‑OR’、C6‑C14芳基、杂芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂芳基或杂环；这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、‑NR’SO2R””、‑SO2NR’R”、‑C(O)R’、‑C(O)OR’、‑OC(O)R’、‑NR’C(O)R””、‑NR’C(O)R”、‑C(O)NR’R”、‑SR’、‑S(O)R””、‑SO2R””、‑NR’R”、‑NR’C(O)NR”R”’、‑NR’C(NCN)NR”R”’、‑OR’、C6‑C14芳基、杂芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；R10选自氢、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C6‑C14芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、杂环基C1‑C10烷基；其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C6‑C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、‑NR’SO2R””、‑SO2NR’R”、‑C(O)R’、‑C(O)OR’、‑OC(O)R’、‑NR’C(O)R””、‑NR’C(O)R”、‑C(O)NR’R”、‑SR’、‑S(O)R””、‑SO2R””、‑NR’R”、‑NR’C(O)NR”R”’、‑NR’C(NCN)NR”R”’、‑OR’、C6‑C14芳基、杂芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；R’、R”和R”’独立地选自氢、C1‑C10烷基、C2‑C6烯基、C6‑C14芳基和C6‑C14芳基C1‑C10烷基；R””选自C1‑C10烷基、C2‑C6烯基、C6‑C14芳基和C6‑C14芳基C1‑C10烷基；或者R’、R”、R”’或R””中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂芳基或杂环；这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6‑C14芳基、杂芳基、C6‑C14芳基C1‑C10烷基、杂芳基C1‑C10烷基、杂环基、和杂环基C1‑C10烷基；m为0、1、2、3、4或5；并且J为0、1或2。