[发明专利]芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用

摘要

本发明提供一种芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的芳香杂环取代烯烃化合物是一种新型ALK5抑制剂，用于治疗和/或预防各种ALK5介导的疾病。

主权项

1.一种通式I所示的芳香杂环取代烯烃化合物或其药学上可接受的盐：其中，环A与环B位于双键的同侧；为R³、R³¹、R³²、R³³、R^3a、R^3a1、R^3b、R^3b1、R^3c、R^3c1、R^3c2、R^3d、R^3d1、R^3d2、R^3e、R^3e1、R^3f、R^3f1、R^3f2、R^3g和R^3g1各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、‑NR^a3R^a4、‑OR^a5、‑SR^a6、‑C(O)OR^a7、‑C(O)NR^a8R^a9、‑COR^a10、取代或未取代的C_1‑6烷基、取代或未取代的C_2‑8烯基、取代或未取代的C_2‑8炔基、取代或未取代的C_3‑10环烷基、取代或未取代的C_2‑8杂环烷基、取代或未取代的C_4‑8环烯基、取代或未取代的C_6‑20芳基、或取代或未取代的C_2‑10杂芳基；其中，R^a3、R^a4、R^a5、R^a6、R^a7、R^a8、R^a9和R^a10各自独立地为氢、取代或未取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R^a3和R^a8还可独立地为羟基或C_1‑6烷氧基；R³、R³¹、R³²、R³³、R^3a、R^3a1、R^3b、R^3b1、R^3c、R^3c1、R^3c2、R^3d、R^3d1、R^3d2、R^3e、R^3e1、R^3f、R^3f1、R^3f2、R^3g、R^3g1、R^a3、R^a4、R^a5、R^a6、R^a7、R^a8、R^a9和R^a10中，所述的取代的C_1‑6烷基、以及R³、R³¹、R³²、R³³、R^3a、R^3a1、R^3b、R^3b1、R^3c、R^3c1、R^3c2、R^3d、R^3d1、R^3d2、R^3e、R^3e1、R^3f、R^3f1、R^3f2、R^3g、R^3g1中，所述的取代的C_2‑8烯基、取代的C_2‑8炔基、取代的C_3‑10环烷基、取代的C_2‑8杂环烷基、取代的C_4‑8环烯基、取代的C_6‑20芳基、取代的C_2‑10杂芳基中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、‑OR^a15、‑SR^a16、‑C(O)OR^a17、‑COR^a18、‑C(O)NH₂、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R^a15、R^a16、R^a17和R^a18各自独立地为氢或C_1‑6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R⁴为氢、氰基、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、‑C(O)OR^a19或被‑OR^a20取代的C_1‑6烷基；R^a19和R^a20各自独立地为C_1‑6烷基；为R⁵、R⁵¹、R^5a、R^5a1、R^5a2、R^5b、R^5b1、R^5c、R^5c1、R^5c2、R^5d、R^5d1、R^5d2、R^5e、R^5e1和R^5e2各自独立地为氢、氘或卤素；R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d和R^6e各自独立地为氢、氘、卤素、磺酸基、取代或未取代的C_1‑6烷基、取代或未取代的C_2‑8烯基、取代或未取代的C_2‑8炔基、取代或未取代的C_3‑10环烷基、取代或未取代的C_2‑8杂环烷基、取代或未取代的C_6‑20芳基、取代或未取代的C_2‑10杂芳基、氰基、‑OR⁶¹、‑SR⁶²、‑NR^a63R^a64、‑C(O)R⁶⁵、‑C(O)OR⁶⁶、‑OC(O)R⁶⁷、‑OC(O)OR⁶⁸、‑C(O)NR^a69R^a610、‑N(R⁶¹¹)C(O)R⁶¹²、‑S(O)R⁶¹³、‑S(O)₂R⁶¹⁴、‑S(O)₂NR^a615R^a616、‑OC(O)NR^a617R^a618、‑N(R⁶¹⁹)C(O)OR⁶²⁰、‑N(R⁶²¹)C(O)NR^a622R^a623、‑N(R⁶²⁴)S(O)₂R⁶²⁵或‑OP(O)(OR⁶²⁶)₂；R⁶¹、R⁶²、R^a64、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R^a610、R⁶¹¹、R⁶¹²、R⁶¹³、R⁶¹⁴、R^a615、R^a616、R^a617、R^a618、R⁶¹⁹、R⁶²⁰、R⁶²¹、R^a622、R^a623、R⁶²⁴、R⁶²⁵和R⁶²⁶各自独立地为氢、取代或未取代的C_1‑6烷基、取代或未取代的C_2‑8烯基、取代或未取代的C_2‑8炔基、取代或未取代的C_3‑10环烷基、取代或未取代的C_2‑8杂环烷基、取代或未取代的C_6‑20芳基、或取代或未取代的C_2‑10杂芳基；R^a63和R^a69各自独立地为氢、羟基、C_1‑6烷氧基、取代或未取代的C_1‑6烷基、取代或未取代的C_2‑8烯基、取代或未取代的C_2‑8炔基、取代或未取代的C_3‑10环烷基、取代或未取代的C_2‑8杂环烷基、取代或未取代的C_6‑20芳基、或取代或未取代的C_2‑10杂芳基；R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d和R^6e中，所述的取代的C_1‑6烷基、取代的C_2‑8烯基、取代的C_2‑8炔基、取代的C_3‑10环烷基、取代的C_2‑8杂环烷基、取代的C_6‑20芳基、取代的C_2‑10杂芳基中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基、C_2‑10杂芳基、氰基、‑OR⁷¹、‑SR⁷²、‑NR^a73R^a74、‑C(O)R⁷⁵、‑C(O)OR⁷⁶、‑OC(O)R⁷⁷、‑OC(O)OR⁷⁸、‑C(O)NR^a79R^a710、‑N(R⁷¹¹)C(O)R⁷¹²、S(O)R⁷¹³、‑S(O)₂R⁷¹⁴、‑S(O)₂NR^a715R^a716、‑OC(O)NR^a717R^a718、‑N(R⁷¹⁹)C(O)OR⁷²⁰、‑N(R⁷²¹)C(O)NR^a722R^a723、‑N(R⁷²⁴)S(O)₂R⁷²⁵或‑OP(O)(OR⁷²⁶)₂；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R⁷¹、R⁷²、R^a73、R^a74、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R^a79、R^a710、R⁷¹¹、R⁷¹²、R⁷¹³、R⁷¹⁴、R^a715、R^a716、R^a717、R^a718、R⁷¹⁹、R⁷²⁰、R⁷²¹、R^a722、R^a723、R⁷²⁴、R⁷²⁵和R⁷²⁶各自独立地为氘、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R⁶¹、R⁶²、R^a63、R^a64、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R^a69、R^a610、R⁶¹¹、R⁶¹²、R⁶¹³、R⁶¹⁴、R^a615、R^a616、R^a617、R^a618、R⁶¹⁹、R⁶²⁰、R⁶²¹、R^a622、R^a623、R⁶²⁴、R⁶²⁵和R⁶²⁶中，所述的取代的C_1‑6烷基、取代的C_2‑8烯基、取代的C_2‑8炔基、取代的C_3‑10环烷基、取代的C_2‑8杂环烷基、取代的C_6‑20芳基或取代的C_2‑10杂芳基中的取代基为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基、C_2‑10杂芳基、‑OR^c、‑SR^c1、‑NR^b1R^b2、‑C(O)R^c2、‑C(O)OR^c3、‑OC(O)R^c4、‑OC(O)OR^c5、‑C(O)NR^b3R^b4、‑N(R^c6)C(O)OR^c7、S(O)R^c8、‑S(O)₂R^c9、‑S(O)₂NR^b5R^b6、‑N(R^c10)C(O)R^c11、‑N(R^c12)C(O)NR^b7R^b8或‑N(R^c13)S(O)₂R^c14；R^c、R^c1、R^b1、R^b2、R^c2、R^c3、R^c4、R^c5、R^b3、R^b4、R^c6、R^c7、R^c8、R^c9、R^b5、R^b6、R^c10、R^c11、R^c12、R^b7、R^b8、R^c13和R^c14各自独立地为氢、羟基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地为氢、氘或卤素；R¹和R²其中一个为氢、氘、卤素、或取代或未取代的C_1‑6烷基，另一个为氢、氘、卤素、氰基、磺酸基、取代或未取代的C_1‑6烷基、‑C(O)OR⁹¹、‑COR⁹²、‑S(O)R⁹⁵、‑S(O)₂R⁹⁶、‑C(O)NR⁹⁷R⁹⁸、或取代或未取代的C_2‑10杂芳基；R¹和R²中，所述的取代的C_1‑6烷基和所述的取代的C_2‑10杂芳基中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、‑OR⁹²⁰、‑SR⁹²¹、‑C(O)OR⁹²²、‑COR⁹²³、‑C(O)NH₂、‑NR⁹²⁴R⁹²⁵、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R⁹²⁰、R⁹²¹、R⁹²²、R⁹²³、R⁹²⁴和R⁹²⁵各自独立地为氢或C_1‑6烷基；R⁹¹、R⁹²、R⁹³和R⁹⁴独立地为下列基团中的一个或多个：氢、C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R⁹⁵和R⁹⁶独立地为氢或C_1‑6烷基；R⁹⁷和R⁹⁸独立地为羟基、氢、取代或未取代的C_1‑6烷基、取代或未取代的C_2‑8烯基、取代或未取代的C_2‑8炔基、取代或未取代的C_3‑10环烷基、取代或未取代的C_2‑8杂环烷基、取代或未取代的C_6‑20芳基、或取代或未取代的C_2‑10杂芳基；R⁹⁷和R⁹⁸中，所述的取代的C_1‑6烷基、取代的C_2‑8烯基、取代的C_2‑8炔基、取代的C_3‑10环烷基、取代的C_2‑8杂环烷基、取代的C_6‑20芳基、取代的C_2‑10杂芳基中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基、C_2‑10杂芳基、‑OR¹⁰¹、‑SR¹⁰²、‑NR^b103R^b104、‑C(O)R¹⁰⁵、‑C(O)OR¹⁰⁶、‑OC(O)R¹⁰⁷、‑OC(O)OR¹⁰⁸、‑C(O)NR^b109R^b1010、‑N(R¹⁰¹¹)C(O)OR¹⁰¹²、S(O)R¹⁰¹³、‑S(O)₂R¹⁰¹⁴、‑S(O)₂NR^b1015R^b1016、‑N(R¹⁰¹⁷)C(O)OR¹⁰¹⁸、‑OC(O)NR^b1019R^b1020、或‑N(R¹⁰²¹)S(O)₂R¹⁰²²；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R¹⁰¹、R¹⁰²、R^b103、R^b104、R¹⁰⁵、R¹⁰⁶、R¹⁰⁷、R¹⁰⁸、R^b109、R^b1010、R¹⁰¹¹、R¹⁰¹²、R¹⁰¹³、R¹⁰¹⁴、R^b1015、R^b1016、R¹⁰¹⁷、R¹⁰¹⁸、R^b1019、R^b1020、R¹⁰²¹和R¹⁰²²各自独立地为氢、羟基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；或者R¹和R²与它们相连的碳原子一起形成含有一个双键的取代或未取代的4‑8元的碳环、或取代或未取代的4‑8元杂环，所述的4‑8元杂环中的杂原子选自O、S和N中的一个或多个，杂原子数为1、2、3或4；所述的取代的4‑8元的碳环和所述的取代的4‑8元杂环中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、‑OR¹¹¹、‑SR¹¹²、‑C(O)OR¹¹³、‑COR¹¹⁴、‑C(O)NH₂、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R¹¹¹、R¹¹²、R¹¹³和R¹¹⁴各自独立地为氢或C_1‑6烷基；上述各字母和基团中，所述的取代或未取代的C_2‑8杂环烷基或所述的C_2‑8杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子数为1、2、3或4；所述的取代或未取代的C_2‑10杂芳基或所述的C_2‑10杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子数为1、2、3或4；当杂原子为多个时，所述的杂原子相同或不同；或者上述各基团或取代基中，当存在NR^XR^Y时，R^X和R^Y与它们相连的氮原子一起形成取代或未取代的3‑8元杂环基；所述的3‑8元杂环基中的杂原子选自N、N和O、N和S、或N、O和S；杂原子数为1、2、3或4；所述的取代的3‑8元杂环基中的取代基为下列基团中的一个或多个：氘、卤素、氰基、C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、‑OR^a81、‑SR^a82、‑C(O)OR^a83、‑COR^a84、‑C(O)NH₂、C_3‑10环烷基、C_2‑8杂环烷基、C_6‑20芳基或C_2‑10杂芳基；R^a81、R^a82、R^a83和R^a84各自独立地为氢或C_1‑6烷基；NR^XR^Y为‑NR^a3R^a4、‑NR^a8R^a9、‑NR^a63R^a64、‑NR^a69R^a610、‑NR^a615R^a616、‑NR^a617R^a618、‑NR^a622R^a623、‑NR^a73R^a74、‑NR^a79R^a710、‑NR^a715R^a716、‑NR^a717R^a718、‑NR^a722R^a723、‑NR^b1R^b2、‑NR^b3R^b4、‑NR^b5R^b6、‑NR^b7R^b8、‑NR⁹³R⁹⁴、‑NR⁹⁷R⁹⁸、‑NR⁹²⁴R⁹²⁵、‑NR^b103R^b104、‑NR^b109R^b1010、‑NR^b1015R^b1016或‑NR^b1019R^b1020。