[发明专利]靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途

摘要

本发明提供调节蛋白质功能以恢复蛋白质内稳态的化合物，该蛋白质功能包括细胞因子、CK1α、GSPT1、aiolos和/或ikaros活性，和细胞‑细胞黏附。本发明提供调节蛋白质介导的疾病(诸如细胞因子介导的疾病、病症、病况或反应)的方法。提供包含与其他细胞因子和炎症介质组合的组合物。提供治疗、改善或预防与蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，诸如与细胞因子相关的疾病、病症和病况，其包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease)和癌症。

主权项

1.通式(II)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：Q₁、Q₂和Q₃各自独立地为CR₁、CR₂或‑S‑，且Q₁、Q₂和Q₃中的至少一个为CR₁或CR₂；各个独立地选自碳‑碳单键、碳‑碳双键和碳‑硫单键；R₁和R₂各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C‑酰氨基、任选取代的N‑酰氨基、任选取代的酯、任选取代的脲、任选取代的C₁‑C₆烃氧基、任选取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的C₂‑C₆烯基、任选取代的C₂‑C₆炔基、任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的C₆‑C₁₀芳基、任选取代的3至10‑元杂环基、任选取代的5至10‑元杂芳基、或L‑Y；其中当R₁或R₂中的一个为时，R₁或R₂中的另一个不为L‑Y；R₅为H、氘、任选取代的C₁‑C₆烷基或任选取代的C₂‑C₆烯基；X为C(R₅)₂、CH(R₅)、CH₂、C＝O或C＝S；X₁选自H、氘、卤素和任选取代的C₁‑C₆烷基；X₂选自(CH₂)_a、(CD₂)_a、(CF₂)_a、C＝O、NH、N‑(任选取代的C₁‑C₆烷基)和[(CH₂)_p‑O‑(CH₂)_q]_r；X₃选自O、NH和S；a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n为1、2或3；m为1、2、3、4或5；p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；r为0、1、2、3或4；Qa和Qb各自独立地为C＝O或C＝S；其中当n为2时，则Q₃为‑S‑，或当n为2时，则R₁为取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的3至10‑元杂环基、任选取代的5至10‑元杂芳基、任选取代的脲或L‑Y；L为–Z₁‑(R₆‑O‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁(R₆‑NH‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑S‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(CO)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(CO₂)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(NHCO)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(CONH)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(SO)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(SO₂)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑NH(C＝NH)NH‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(NHSO₂)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑(SO₂NH)‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑NH(C＝O)NH‑R₆)_t‑Z₂–；–Z₁‑(R₆‑NH(C＝S)NH‑R₆)_t‑Z₂–；或–Z₁‑(R₆‑R₇‑R₆)_t‑Z₂–；各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；Z₁和Z₂各自独立地为–CH₂–；–O–；–S–；S＝O；–SO₂–；C＝O；–CO₂–；–NH–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–NH‑SO₂–；–SO₂‑NH–；–R₆CH₂–；–R₆O–；–R₆S–；–R₆‑S＝O；–R₆SO₂–；–R₆‑C＝O；–R₆CO₂–；–R₆NH–；–R₆NH(CO)–；–R₆(CO)NH–；–R₆NH‑SO₂–；–R₆SO₂‑NH–；–CH₂R₆–；–OR₆–；–SR₆–；–S＝O‑R₆；–SO₂R₆–；–C＝O‑R₆；–CO₂R₆–；–NHR₆–；–NH(CO)R₆–；–(CO)NHR₆–；–NH‑SO₂R₆–；或–SO₂‑NHR₆–；各个R₆不存在或独立地为C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₆‑C₁₀芳基、3至10‑元杂环基或5至10‑元杂芳基；R₇为任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的C₆‑C₁₀芳基、任选取代的3至10‑元杂环基或任选取代的5至10‑元杂芳基；R₈选自任选取代的C₃‑C₁₀环烷基、任选取代的C₆‑C₁₀芳基、任选取代的5至10‑元杂芳基、任选取代的3至10‑元杂环基、任选取代的C₁‑C₁₀烷基、R_8A和R_8B；R_8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C‑酰氨基、任选取代的N‑酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S‑磺酰氨基、任选取代的N‑磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O‑硫代氨基甲酰基、任选取代的N‑硫代氨基甲酰基、任选取代的N‑氨基甲酰基、任选取代的O‑氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C₁‑C₆烃氧基、任选取代的C₁‑C₆卤代烃氧基、任选取代的C₃‑C₁₀环烷基(C₁‑C₆烷基)、任选取代的C₆‑C₁₀芳基(C₁‑C₆烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C₁‑C₆烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C₁‑C₆烷基)；R_8B为Y₁；Y和Y₁独立地选自其中Y被衍生化以连接至L，并且Y₁被衍生化以连接至X₂。