[发明专利]经[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基取代的吲哚化合物

摘要

本申请公开了式(I)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n及p定义于本申请中。本申请亦公开了使用此类化合物作为经由Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性及自身免疫性疾病。

主权项

1.式(I)化合物或其盐：其中R₁为H、Cl、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑3羟基‑氟烷基、‑CR_z＝CH₂、C_3‑6环烷基、‑CH₂(C_3‑6环烷基)、‑C(O)O(C_1‑3烷基)或四氢吡喃基；每个R₂独立为卤素、‑CN、‑OH、‑NO₂⁺、C_1‑3烷基、C_1‑2氟烷基、C_1‑2氰基烷基、C_1‑3羟基烷基、C_1‑3氨基烷基、‑O(CH₂)_1‑2OH、‑(CH₂)_0‑4O(C_1‑4烷基)、C_1‑3氟烷氧基、‑(CH₂)_1‑4O(C_1‑3烷基)、‑O(CH₂)_1‑2OC(O)(C_1‑3烷基)、‑O(CH₂)_1‑2NR_xR_x、‑C(O)O(C_1‑3烷基)、‑C(O)NR_yR_y、‑NR_yR_y、‑NR_y(C_1‑3氟烷基)、‑NR_y(C_1‑4羟基烷基)、‑NR_xCH₂(苯基)、‑NR_xS(O)₂(C_3‑6环烷基)、‑NR_xC(O)(C_1‑3烷基)、‑NR_x(CH₂‑环丙基)、C_3‑6环烷基、吗啉基、二氧代硫吗啉基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基‑噁二唑基、咪唑基、三唑基或‑C(O)(噻唑基)；R₃为：(a)‑L₁‑A；或(b)H、C_1‑6烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑3氰基烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑3羟基‑氟烷基、‑CR_xR_xCR_x(OH)CR_x＝CR_xR_x、‑C＝N(NR_xR_x)、‑(CR_xR_x)_1‑4O(C_1‑3烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑4O(CR_xR_x)_1‑3O(C_1‑3烷基)、‑CH₂CH(OH)CH₂O(C_1‑3烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑3S(C_1‑3烷基)、‑(CH₂)_1‑3C(O)OC(CH₃)₃、‑(CR_xR_x)_0‑3NR_xR_y、‑(CR_xR_x)_0‑3NR_x(C_1‑4羟基烷基)、‑CH₂CH(OH)CH₂NR_xR_y、‑C(O)H、‑C(O)(C_1‑6烷基)、‑C(O)(C_1‑4羟基烷基)、‑C(O)(C_1‑3氟烷基)、‑C(O)(C_1‑3氯烷基)、‑C(O)(C_1‑3氰基烷基)、‑(CR_xR_x)_0‑3C(O)OH、‑C(O)(CH₂)_0‑2O(C_1‑4烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2O(CR_xR_x)_1‑2O(C_1‑3烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2O(CR_xR_x)_1‑2NR_yR_y、‑C(O)CR_xR_xS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑C(O)CR_xR_xNR_xS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑C(O)CR_xR_xOC(O)(C_1‑3烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑3NR_yR_y、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑1NR_x(C_1‑3氰基烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_y(C_1‑6羟基烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(C_1‑3氟烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑1NR_x(C_1‑5羟基‑氟烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑1NR_x(CH₂)_1‑2O(C_1‑3羟基烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CH₂)_1‑2NR_xC(O)(C_1‑2烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x((CR_xR_x)_1‑2O(C_1‑2烷基))、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2N((CR_xR_x)_1‑2O(C_1‑2烷基))₂、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CR_xR_x)_1‑3NR_xR_x、‑C(O)CR_x(NH₂)(CR_xR_x)_1‑4NR_xR_x、‑C(O)CR_x(NH₂)(CR_xR_x)_1‑4NR_xC(O)NR_xR_x、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑3NR_x(CH₂)_0‑1C(O)(C_1‑3烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑3N((CH₂)_0‑1C(O)(C_1‑3烷基))₂、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑1NR_x(CH₂)_0‑1C(O)(C_1‑3氰基烷基)、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CH₂)_1‑2C(O)NR_yR_y、‑C(O)(CR_xR_x)_1‑3C(O)NR_yR_y、‑C(O)(CR_xR_x)_1‑3S(O)₂NR_yR_y、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CHR_y(CH₂OH))、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_yR_y、‑CH(CN)C(O)NR_yR_y、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_y(C_1‑3氟烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_y(C_1‑4羟基烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_y(C_1‑3氰基烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑2O(C_1‑3烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_xCH(C_1‑4烷基)(C_1‑3羟基烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_xCH(C_1‑3羟基烷基)(C_3‑6环烷基)、‑(CH₂)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑2C(O)NR_xR_x、‑(CH₂)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑2S(C_1‑3烷基)、‑(CH₂)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑2S(O)₂OH、‑(CH₂)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑2NR_xC(O)(C_1‑3烷基)、‑(CH₂)_1‑2C(O)NR_x(CH₂)_1‑3NR_xR_x、‑(CH₂)_1‑2C(O)N(CH₂CH₃)(CH₂)_1‑3NR_xR_x、‑(CR_xR_x)_0‑3S(O)₂(C_1‑4烷基)、‑(CH₂)_0‑2S(O)₂(C_1‑3氟烷基)、‑(CR_xR_x)_0‑2S(O)₂NR_yR_y、‑(CR_xR_x)_0‑2NR_xS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑C(O)C(O)OH、‑C(O)C(O)NR_yR_y或‑C(O)C(O)NR_y(CR_xR_x)_1‑2NR_yR_y；L₁为键、‑(CR_xR_x)_1‑2‑、‑(CR_xR_x)_1‑2CR_x(OH)‑、‑(CR_xR_x)_1‑2O‑、‑CR_xR_xC(O)‑、‑(CR_xR_x)₂NR_x(CR_xR_x)_0‑1‑、‑CR_xR_xC(O)NR_x(CR_xR_x)_0‑4‑、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑3‑、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CR_xR_x)_0‑2‑、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2N(C_1‑2羟基烷基)(CR_xR_x)_0‑2‑、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑2NR_x(CR_xR_x)_1‑2CR_x(OH)‑、‑C(O)(CR_xR_x)_1‑2C(O)NR_x‑、‑(CR_xR_x)_0‑2C(O)NR_x(CR_xR_x)_1‑2CR_x(OH)‑、‑(CR_xR_x)_0‑2C(O)N(C_1‑2羟基烷基)(CR_xR_x)_1‑2‑、‑C(O)(CR_xR_x)_0‑1O‑、‑C(O)(CR_xR_x)_1‑2NHS(O)₂‑、‑C(O)CR_x(NH₂)CR_xR_x‑、‑C(O)C(O)(CR_xR_x)_0‑2‑、‑C(O)NR_x(CR_xR_x)_1‑2‑或‑S(O)₂‑；A为2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3,3]庚基、4‑氧杂螺[2.5]辛基、7‑氮杂螺[3.5]壬基、8‑氮杂二环[3.2.1]辛基、8‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.2.1]辛基、9‑氮杂二环[3.3.1]壬基、金刚烷基、氮杂环庚基、氮杂环丁基、C_3‑6环烷基、二氮杂环庚基、dihydroinonyl、二氢嘧啶酮基、二噁烷基、二氧化噻二嗪烷基、二氧化噻唑烷基、二氧化硫吗啉基、二氧代异噻唑烷基、二氧化噻嗪烷基、二氧代四氢噻吩基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫吗啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑烷酮基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、吗啉酮基、萘基、八氢环戊并[b]吡喃基、八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶基、噁唑烷酮基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁基、苯基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、哒嗪酮基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹嗪酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑酮基或三唑基，所述基团各自经‑L₂‑R_a及0至4个R_b取代；L₂为键或‑CR_xR_x‑；R_a为：(a)H、F、Cl、‑CN、‑OH、C_1‑6烷基、C_1‑3氟烷基、C_1‑5羟基烷基、‑(CH₂)_0‑4O(C_1‑3烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑3S(C_1‑3烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑3NHC(O)O(C_1‑4烷基)、‑(CR_xR_x)_1‑3NR_yR_y、‑(CR_xR_x)_1‑3C(O)NR_yR_y、‑O(C_1‑3氟烷基)、‑S(O)₂NR_xR_x、‑O(CR_xR_x)_1‑3NR_xR_x、‑NHS(O)₂(C_1‑3烷基)、‑NR_xR_x、‑NR_x(C_1‑4烷基)、‑NR_xC(O)(C_1‑4烷基)、‑(CR_xR_x)_0‑3C(O)OH、‑C(O)(C_1‑5烷基)、‑C(O)(C_1‑3氟烷基)、‑C(O)O(C_1‑4烷基)、‑C(O)NH(C_1‑3氰基烷基)、‑C(O)NR_yR_y、‑C(O)NR_xCH₂C(O)NR_xR_x或‑C(O)NR_xCH₂CH₂NHC(O)(C_1‑3烷基)；(b)C_3‑6环烷基或‑C(O)NH(C_3‑6环烷基)，其中每个环烷基经0至2个独立选自以下的取代基取代：‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3羟基烷基、C_1‑3氟烷基及‑C(O)O(C_1‑3烷基)；或(c)A₁、‑CH₂A₁、‑C(O)A₁、‑NR_xA₁或‑C(O)NR_xA₁，其中A₁为呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯基、噁唑基、氧杂环丁基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，所述基团各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3羟基烷基、‑C(O)(C_1‑2烷基)、‑C(O)O(C_1‑3烷基)、‑NR_xR_x、苯基、三氟甲基‑苯基、‑CH₂(溴苯基)及‑CH₂CH₂(吡咯烷基)；每个R_b独立为F、‑OH、‑CH₃、‑CF₃或‑OCH₃；每个R_x独立为H或‑CH₃；每个R_y独立为H或C_1‑6烷基；R_z为H、C_1‑2烷基或C_1‑2氟烷基；每个R₄独立为F、‑OH、C_1‑2烷基或‑OCH₃；或连接至同一碳原子的两个R₄形成＝O；或其中当m为至少2时，各自连接至哌啶基环中与氮原子相邻的不同碳原子的两个R₄可形成‑CH₂CH₂‑桥；每个R₅独立为F、Cl、‑CN、C_1‑2烷基、C_1‑2氟烷基或‑OCH₃；m为0、1、2、3或4；n为0、1或2；及p为0、1、2、3或4。