[发明专利]2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中Q、A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、R4a、R4b和R5如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗其中观察到不期望的或过度活化的NF‑kB信号传导的疾病或障碍。

主权项

1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐，其中，环A是单环或稠合双环；Q是N或C，其中当Q是N，则A₁和Q之间的键不是双键且Q和A₄之间的键不是双键；A₁是NR¹、N、S、CR¹或CHR¹；A₂是NR²、N、O、S、CR²或CHR²；A₃是N或C；A₄是N；条件是(i)‑(iii)中不超过两个适用：(i)A₁是NR¹或N，(ii)A₂是NR²或N，和(iii)A₃是N；每个R¹独立地选自H、卤素、‑NR^aR^b、‑NHC(O)NR^aR^b、‑NHS(O)₂‑C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₃烷氧基和3‑11元杂环基，其中R¹的C₁‑C₃烷基任选被F、OH、CN、SH、C₁‑C₃烷氧基或3‑11元杂环基取代；R¹的C₃‑C₇环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；R¹的C₁‑C₃烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；且R¹的3‑11元杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF₃或C₁‑C₃烷基取代；每个R²独立地选自H、NR^aR^b、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₆烷氧基、苯基和3‑11元杂环基，其中R²的C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₆烷氧基、苯基和3‑11元杂环基任选被R^c取代；或R¹和R²与它们连接的原子一起形成环状基团，选自C₃‑C₇环烷基、苯基和3‑11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；每个R^4a和R^4b独立地是H或F；R⁵是C₁‑C₆烷基或C₃‑C₄环烷基，其中R⁵的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₄环烷基独立地任选被卤素、OH或C₁‑C₆烷氧基取代；每个A₅、A₆、A₇和A₈独立地是N或CR⁶，条件是A₅、A₆、A₇和A₈的至少三个独立地是CR⁶；每个R⁶独立地选自H、F、Cl、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、OCH₃、OCHF₂、OCH₂F、OCF₃、SH、SCH₃、SCHF₂、SCH₂F、CN、CH₃、CHF₂、CH₂F、CH₂OH、CF₃、NO₂和N₃；R^a选自H和任选被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₁‑C₆烷基；R^b选自H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₆环烷基、C(O)R^g、苯基和3‑11元杂环基，其中R^b可任选被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；R^c和R^d各自独立地选自卤素、‑(X¹)_0‑1‑CN、‑(X¹)_0‑1‑NO₂、‑(X¹)_0‑1‑SF₅、‑(X¹)_0‑1‑OH、‑(X¹)_0‑1‑NH₂、‑(X¹)_0‑1‑N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑CF₃、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷硫基、氧代、‑(X¹)_0‑1‑C₁‑C₆烷基、‑(X¹)_0‑1‑C₃‑C₁₀环烷基、‑O‑C₃‑C₁₀环烷基、‑(X¹)_0‑1‑3‑11元杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C₆‑C₁₀芳基、‑C(＝O)(X¹)_0‑1‑C₃‑C₁₀环烷基、‑C(＝O)(X¹)_0‑1‑3‑11元杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OH、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(H)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1NH₂、‑(X¹)_0‑1‑S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOH)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、‑(X¹)‑SC(＝Y¹)OR^1a和‑(X¹)‑SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁‑C₆亚烷基、C₁‑C₆亚杂烷基、C₂‑C₆亚烯基、C₂‑C₆亚炔基、C₁‑C₆亚烷氧基、C₃‑C₇亚环烷基、3‑11元亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₃‑C₇环烷基、(C₃‑C₇亚环烷基)C₁‑C₆烷基、3‑11元杂环基、(3‑11元亚杂环基)C₁‑C₆烷基、苯基和(C₆‑C₁₀亚芳基)C₁‑C₆烷基，或R^1a和R^1b当连接于同一氮原子时与它们所连接的氮一起形成包含0‑3个选自N、O和S的额外杂原子的3‑11元杂环即；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁‑C₆烷基；其中R^c或R^d取代基、包括R^1a、R^1b和R^1c的任意部分在每次出现时独立地进一步被0至4个R^f取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、氧代、C₁‑C₆烷基、‑(C₂‑C₆亚炔基)‑(3‑11元杂环基，其中所述杂环基任选被R^e取代)、C₁‑C₆羟基烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷硫基、C₃‑C₇环烷基、3‑11元杂环基、‑C(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑C(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑C(＝O)OH、‑N(H)C(＝O)(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)(C₁‑C₆烷基)、‑N(H)C(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)OC₁‑C₆(卤代)烷基、‑S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑N(H)S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑N(C₁‑C₆烷基)S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑S(O)_0‑1N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑S(O)_0‑1N(C₁‑C₆烷基)₂、‑S(O)_0‑1NH₂、‑C(＝O)C₁‑C₆烷基、‑C(＝O)C₃‑C₇环烷基、‑C(＝NOH)C₁‑C₆烷基、‑C(＝NOC₁‑C₆烷基)C₁‑C₆烷基、‑NHC(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑NHC(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(＝O)NH₂、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)NH₂、‑OC(＝O)C₁‑C₆烷基、‑OC(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑OP(＝O)(OC₁‑C₆烷基)₂、‑SC(＝O)OC₁‑C₆烷基和‑SC(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；R^e选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基和氧代；和R^g选自C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基，其中R^g的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基可任选被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代。