[发明专利]作为TAM抑制剂的吡咯并三嗪化合物

摘要

本申请涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其为TAM激酶抑制剂，其可用于治疗诸如癌症的病症。

主权项

1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为A1‑A2‑A3‑RA；R2为H、卤基、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基或C1‑6烷氧基烷基；R3为H、卤基、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb或S(O)2Rb；其中所述C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd和CyR3的取代基取代；A1选自键、CyA1、‑Y‑、‑C1‑3亚烷基‑、‑C1‑3亚烷基‑Y‑、‑Y‑C1‑3亚烷基‑和‑C1‑2亚烷基‑Y‑C1‑2亚烷基‑；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基和二(C1‑3烷基)氨基的取代基取代；A2选自键、CyA2、‑Y‑、‑C1‑3亚烷基‑、‑C1‑3亚烷基‑Y‑、‑Y‑C1‑3亚烷基‑和‑C1‑2亚烷基‑Y‑C1‑2亚烷基‑；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基和二(C1‑3烷基)氨基的取代基取代；A3选自键、CyA3、‑Y‑、‑C1‑3亚烷基‑、‑C1‑3亚烷基‑Y‑、‑Y‑C1‑3亚烷基‑和‑C1‑2亚烷基‑Y‑C1‑2亚烷基‑；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基和二(C1‑3烷基)氨基的取代基取代；RA为H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤基、C3‑6环烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；Y为O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每个Rf独立地选自H和C1‑3烷基；CyA1为C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C3‑7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自RA1的取代基取代；每个RA1独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、H2N‑C1‑3烷基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、硫基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基氨基和二(C1‑6烷基)氨基羰基氨基；CyA2为C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C3‑7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自RA2的取代基取代；每个RA2独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、H2N‑C1‑3烷基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、硫基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基氨基和二(C1‑6烷基)氨基羰基氨基；CyA3为C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C3‑7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自RA3的取代基取代；每个RA3独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、H2N‑C1‑3烷基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、硫基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基氨基和二(C1‑6烷基)氨基羰基氨基；CyR3为C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C3‑7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C3‑7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；CyC为亚苯基或5至6元亚杂芳基；其中所述5至6元亚杂芳基具有至少一个成环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述亚苯基和5至6元亚杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自RC的取代基取代；每个RC独立地选自OH、CN、卤基、C1‑4烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4烷基亚磺酰基、C1‑4烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑4烷基氨基甲酰基、二(C1‑4烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑4烷基羰基、C1‑4烷氧基羰基、C1‑4烷基羰基氨基、C1‑4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑4烷基氨基磺酰基和二(C1‑4烷基)氨基磺酰基；CyB为C3‑10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C3‑10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；且其中所述C3‑10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自RB的取代基取代；或CyB为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述6至10元芳基或5至10元杂芳基被卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2取代；且其中所述6至10元芳基或5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自RB的取代基进一步取代；每个RB独立地选自卤基、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；每个R11独立地选自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；每个R12独立地选自卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；Ra选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；Rb选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；Rc和Rd各自独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑3亚烷基、苯基‑C1‑3亚烷基、5至6元杂芳基‑C1‑3亚烷基和4至6元杂环烷基‑C1‑3亚烷基；其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑3亚烷基、苯基‑C1‑3亚烷基、5至6元杂芳基‑C1‑3亚烷基和4至6元杂环烷基‑C1‑3亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代；Ra1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；其中所述C1‑6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；或另一选择为，连接至同‑N原子的Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；Rb1选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；Re1选自H、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基和二(C1‑6烷基)氨基磺酰基；每个Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；或另一选择为，连接至同一N原子的任何Rc2和Rd2连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；每个Rb2独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；每个Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基、苯基‑C1‑4亚烷基、5至6元杂芳基‑C1‑4亚烷基和4至7元杂环烷基‑C1‑4亚烷基；其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基、苯基‑C1‑4亚烷基、5至6元杂芳基‑C1‑4亚烷基和4至7元杂环烷基‑C1‑4亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；或另一选择为，连接至同一N原子的任何Rc3和Rd3连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；每个Rb3独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基、苯基‑C1‑4亚烷基、5至6元杂芳基‑C1‑4亚烷基和4至7元杂环烷基‑C1‑4亚烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；每个Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；其中所述C1‑6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；或另一选择为，连接至同一N原子的任何Rc4和Rd4连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；每个Rb4独立地选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；且每个Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、H2N‑C1‑3烷基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、硫基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基氨基和二(C1‑6烷基)氨基羰基氨基；其限制条件为：1)A1‑A2‑A3当A1、A2或A3之一为键时不为Y‑Y，或不为Y‑Y‑Y；且2)当A3为‑Y‑或‑C1‑3亚烷基‑Y‑时，则RA为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，其中所述C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代。