[发明专利]用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的CYP-类二十烷酸类似物

摘要

本发明涉及根据通式(I)的化合物，其是衍生自ω‑3多不饱和脂肪酸(n‑3PUFA)的生物活性脂质介质的代谢稳定类似物，该化合物用于治疗(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病或降低发展(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病的风险或预防(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病，特别是与新血管形成和/或炎症相关的眼科疾病。

主权项

1.一种通式(I)的化合物：P‑E‑I   (I)或其药学上可接受的盐，用于治疗与新血管形成和/或炎症相关的病症、降低发生与新血管形成和/或炎症相关的病症的风险或预防与新血管形成和/或炎症相关的病症，其中P是由通式(II)表示的基团：–(CH2)n‑O‑(CH2)k‑X     (II)其中n是0、或3至8的整数；和k为0、1或2；优选地，条件是当n为0时，k为1，最优选k为1；X表示CH2OH、CH2OAc、CH(O)或选自如下的基团：优选X是其中R和R'各自独立地表示氢原子；或可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；R1表示羟基、C1至C6烷氧基、‑NHCN、‑NH(C1至C6烷基)、‑NH(C3至C6环烷基)、‑NH(芳基)或‑O(C1至C6烷二基)O(C＝O)R11；R11是任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C1至C6烷基；或是任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；R2表示‑NHR3；‑NR20R21；‑OR22；‑(OCH2‑CH2)i‑R23；任选被一个、两个或三个独立选自羟基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基和氧代的取代基取代的‑C3‑C10杂环基；‑(Xaa)o；单糖、或二糖、或其衍生物，其通过酯键经由糖的1‑O‑、3‑O‑或6‑O‑位置与‑C(O)连接；或者R2选自：其中R3表示(SO2R30)；(OR31)；‑C1至C6烷二基(SO2R32)；‑C1至C6烷二基(CO2H)；芳基；杂芳基；环烷基或杂环烷基；其中芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基和‑C(＝O)OR51的取代基取代；其中杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基和‑C(＝O)OR51的取代基取代；其中环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基和‑C(＝O)OR51的取代基取代；且其中杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基和‑C(＝O)OR51的取代基取代；R30是C1至C6烷基或芳基，其中C1至C6烷基任选被‑NH2，‑NH(C1至C6)烷基，‑N(C1至C6)二烷基，C1至C6烷基羰氧基‑，C1至C6烷氧基羰氧基‑，C1至C6烷基羰基硫基‑，C1至C6烷基氨基羰基‑，二(C1至C6)烷基氨基羰基‑，一个、两个或三个氟原子或氯原子、或羟基取代；其中芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)和‑N(C1至C6)二烷基的取代基取代；R31为任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；或任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；R32为任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；或任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；R20和R21各自独立地表示氢原子；可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；‑C1至C6烷基二基(CO2H)或R20和R21共同形成C3至C10‑杂环烷基，所述C3至C10‑杂环烷基可被一个或多于一个C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氟原子或氯原子或羟基取代；R22是氢原子，C1至C6烷基；或C3至C6环烷基；其中C1至C6烷基或C3至C6环烷基任选被‑NH2，‑NH(C1至C6)烷基，‑N(C1至C6)二烷基，‑NH(C1至C6)烷二基‑C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基，或C1至C6烷氧基，芳烷基，杂烷基或杂烷基环烷基取代；R23为‑OH、‑O(C1至C3)烷基、或‑N(C1至C3)二烷基；i是1到10的整数；R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；‑C(＝O)C11至C21烷基；或‑C(＝O)C11至C21烯基；R²⁷表示‑OH；‑O(CH₂)₂NH₂，‑OCH₂‑[CH(NH₂)(CO₂H)]，‑O(CH₂)₂N(CH₃)₃；或Xaa表示Gly，常规的D,L‑、D‑或L‑氨基酸，非常规的D,L‑、D‑或L‑氨基酸，或2肽至10肽；Xaa通过酰胺键与‑C(＝O)连接；o是1到10的整数；R4选自：h为0、1或2；R5表示氢原子；氟原子或氯原子；‑CF3；‑C(＝O)OR51；‑NHC(＝O)R52；‑C(＝O)NR53R54；或‑S(O2)OH；R51表示氢原子，C1至C6烷基；或C3至C6环烷基；其中C1至C6烷基或C3至C6环烷基任选被‑NH2，‑NH(C1至C6)烷基，‑N(C1至C6)二烷基，‑NH(C1至C6)烷二基‑C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基，或C1至C6烷氧基取代；R52、R53和R54各自独立地表示任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C1至C6烷基；任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C3至C6环烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基和氧代取代基的取代基取代的芳基；R6和R7各自独立地表示羟基；‑O(C1至C6)烷基、‑O(C2至C6)烯基、‑O(C1至C6)烷二基O(C＝O)(C1至C6)烷基、或‑O(C1至C6)烷二基O(C＝O)(C2至C6)烯基；其中C1至C6烷基和C2至C6烯基可以被NH2，‑NH(C1至C6)烷基，‑N(C1至C6)二烷基，C1至C6烷基羰氧基‑，C1至C6烷氧基羰氧基‑，C1至C6烷基羰基硫基‑，C1至C6烷基氨基羰基‑，二(C1至C6)烷基氨基羰基‑，或一个、两个或三个氟原子或氯原子取代；或R6表示羟基，R7表示以下基团：R9表示C1至C6烷基或芳基；其中C1至C6烷基任选被‑NH2，‑NH(C1至C6)烷基，‑N(C1至C6)二烷基，‑NH(C1至C6)烷二基‑C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子，羟基，C1至C6烷氧基，芳基，芳氧基，‑C(＝O)‑芳基，‑C(＝O)C1至C6烷氧基取代；其中芳基任选被一个、两个或三个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、‑N(C1至C6)二烷基、和氧代取代基的取代基取代；g为1或2；X1表示氧原子；硫原子；或NH；X2表示氧原子；硫原子；NH；或N(CH3)；X3表示氧原子；硫原子；氮原子；碳原子；或C‑OH；且虚线表示碳‑碳键或碳‑碳双键；E是由通式(III)或(IV)表示的基团：其中R12和R13优选为顺式构型，并且其中式(III)中的环A表示含有至少一个双键的5元或6元碳环或杂环，包括芳香族碳环或杂环，其可以被一至三个或一至四个独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、‑NH(C1至C6烷基)、和‑N(C1至C6)二烷基的取代基取代；L和T各自独立地表示成环原子，其中L和T与另一个成环原子相邻；R12和R13各自独立地表示氢原子、氟原子、羟基、‑NH2、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、‑C(＝O)‑芳基、‑C(＝O)C1至C6烷基、或‑SO2(C1至C6烷基)；或‑SO2芳基；其中任何前述C1至C6烷基，C1至C6烷氧基或芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C6)烷基、‑N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基‑、C1至C6烷氧基羰氧基‑、C1至C6烷基羰基硫基‑、C1至C6烷基氨基羰基‑、二(C1至C6)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；或R12和R13共同形成5元环或6元环，所述5元环或6元环任选被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C6)烷基、‑N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基‑、C1至C6烷氧基羰氧基‑、C1至C6烷基羰基硫基‑、C1至C6烷基氨基羰基‑、二(C1至C6)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；I是–(CH2)m‑Y，其中m是3至6的整数，条件是当E是根据通式(III)的基团时，m是3至5的整数；Y表示‑U‑V‑W‑(CH2)p‑(CH3)q，其中p是0至6的整数；q为0或1；U不存在或选自CH、CH2和NR40，条件是如果U与V和W一起形成环氧基，则U仅为CH；V选自‑C(O)‑、‑C(O)‑C(O)‑、‑O‑、和‑S‑；W选自CH、CH2和NR40，条件是如果W与U和V一起形成环氧基，则W仅为CH；或者Y表示选自如下的基团：其中R40、R41，R43，R44，R46，R48和R49各自独立地表示氢原子、‑C1至C6烷基、‑C3至C6环烷基、‑C1至C6烷氧基、‑C(＝O)芳基、或‑C(＝O)C1至C6烷基，其中任何前述C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6烷氧基或芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C6)烷基、‑N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基‑、C1至C6烷氧基羰氧基‑、C1至C6烷基羰基硫基、C1至C6烷基氨基羰基‑、二(C1至C6)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；或R40和R41、或R43和R44共同形成5元环或6元环，所述5元环或6元环可以被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C6)烷基、‑N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基‑、C1至C6烷氧基羰氧基‑、C1至C6烷基羰基硫基‑、C1至C6烷基氨基羰基‑、二(C1至C6)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；R42、R45、R47和R50各自独立地表示‑C1至C3烷基，其中C1至C3烷基可以被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C3)烷基、‑N(C1至C3)二烷基、C1至C3烷基羰氧基‑、C1至C3烷氧基羰氧基‑、C1至C3烷基羰基硫基，C1至C3烷基氨基羰基‑、二(C1至C3)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；或R40和R41；R43和R44；R49和R50共同形成5元环或6元环，所述5元环或6元环可以被一个、两个或三个独立地选自‑NH2、‑NH(C1至C6)烷基、‑N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基‑、C1至C6烷氧基羰氧基‑、C1至C6烷基羰基硫基‑、C1至C6烷基氨基羰基‑、二(C1至C6)烷基氨基羰基‑、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；f是0到2的整数；条件是当X不包含‑C(＝O)O‑部分，同时羰基碳在通式(II)的氧原子的α或β位时，Y是草酰胺、氨基甲酸酯或碳酰胺，优选Y是如上所定义的草酰胺。