[发明专利]用于用作PRMT5抑制剂的取代核苷类似物

摘要

本发明涉及具有式(I)的新颖的取代核苷类似物，其中这些变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物可用作PRMT5抑制剂。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物其中R1表示氢或CH3；R2表示氢；Ra表示氢或‑C(＝O)‑C1‑4烷基；Rb表示氢或‑C(＝O)‑C1‑4烷基；Y表示‑O‑、‑CH2‑或‑CF2‑；R7a表示氢；R7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；X1表示共价键或‑O‑；X2表示共价键、‑CH2‑、‑CF2‑、‑CH2CH2‑、‑CF2CH2‑、或‑CH2CF2‑；其条件是当X1表示‑O‑时，X2表示共价键、‑CH2‑或‑CF2‑；X3表示N或CH；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，X3表示C；R8和R10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑6烷基；R9和R11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；‑NH2；以及任选地被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；或者R8和R9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个N原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑6烷基组成的组；并且其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环N原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1‑6烷基；Het1a；C3‑6环烷基；‑C1‑4烷基‑C(＝O)‑NR5aR5b；被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下组成：‑OC1‑4烷基、氰基、C3‑6环烷基、Ar1a、‑O‑Ar1a、Het2a以及‑O‑Het2c；或者R10和R11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个N原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑6烷基组成的组；并且其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环N原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1‑6烷基；Het1b；C3‑6环烷基；‑C1‑4烷基‑C(＝O)‑NR6aR6b；被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下组成：‑OC1‑4烷基、氰基、C3‑6环烷基、Ar1b、‑O‑Ar1b、Het2b以及‑O‑Het2d；Z表示‑CH2‑、‑C(＝O)‑、或‑CH(C1‑4烷基)‑；并且在X3表示C的情况下，Z还可以表示＝CH‑；附接到X3上的虚线是当X3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是这些虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到X3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，X3表示C，并且(i)R7a不存在或者(ii)R8不存在或者(iii)Z表示＝CH‑；R9a和R9b各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；或者R9a和R9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；R5a和R5b各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；Het1a和Het1b通过任何可用的环碳原子附接到具有式(I)的分子的剩余部分上；Het1a和Het1b各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；Ar1a和Ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；Het2a和Het2b各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基组成的组；Het2c和Het2d通过任何可用的环碳原子附接到该具有式(I)的分子的剩余部分上；Het2c和Het2d各自独立地表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基组成的组；R6a和R6b各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；p表示1或2；Het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a‑1)、(a‑2)、(a‑3)和(a‑4)组成的组：R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、‑NR12aR12b、C1‑4烷基、以及‑O‑C1‑4烷基；R12a和R12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；C3‑6环烷基；C1‑4烷基；以及被一个苯基取代的C1‑4烷基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、‑OC1‑4烷基、‑OH、以及任选地被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、‑NR13aR13b、以及C1‑4烷基；R13a和R13b各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；Q1表示N或CR14a；Q2表示N或CR14b；Q3表示N或CR14c；Q4表示N或CR14d；其条件是Q3和Q4中的最多一个表示N；Q8表示N或CR14g；Q9表示N或CR14h；Q10表示N或CR14i；Q11表示N或CR14j；Q5表示CR3d；Q6表示N；并且Q7表示CR4f；或者Q5表示CR3d；Q6表示CR4e；并且Q7表示N；或者Q5表示N；Q6表示CR4e；并且Q7表示CR4f；或者Q5表示N；Q6表示CR4e；并且Q7表示N；或者Q5表示N；Q6表示N；并且Q7表示CR4f；或者Q5表示N；Q6表示N；并且Q7表示N；R14a、R14b、R14c、R14d、R14e、R14f、R14g、R14h、R14i、和R14j各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；C1‑4烷基；‑NR15aR15b；以及被一个或多个卤素原子取代的C1‑4烷基；R15a和R15b各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；其条件是当R8和R9连接在一起时，R10和R11可以不连接在一起；并且其中，R8、R9、R10和R11中的至少一个含有氮原子；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。