[发明专利]一种匹多莫德的合成方法

摘要

本发明是一种匹多莫德的合成方法，该方法采用了羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德。本发明通过采用酶做催化剂，完全避开了迄今为止的噁唑酮消旋体产生机理，反应机理完全脱离原始的传统的合成、活化原则和机理，不仅彻底解决消旋问题、大大降低反应物料投料比，还大幅度提高收率和产品品质，达到了适合工业化生产的目的。 1

主权项

1.一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：该方法采用了羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸与氮R1 保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III 所示的目标化合物匹多莫德：

       III

所述的R选自:H 、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2‑phlpr 、TEGbn、Damb、Al 、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1 选自:H 、Z 、Boc、Cl‑Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA 、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α‑Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc。

2.根据权利要求1 所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：所述的取代苯环选自3位氟取代、3 ， 5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。

3.根据权利要求1 或2所述的二种匹多莫德的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：

(1)将氮R1 保护的焦谷氨酸、酶、缓冲溶液一起搅拌均匀；所述的缓冲溶液优选磷酸钾；

(2) 加入羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸，继续搅拌反应；

(3) 反应结束后，反应液滤去酶得滤液；

(4) 当原料使用羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；

当原料使用羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯、除H外的氮R1 保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1 保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。

4.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：原料氮R1 保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸、酶的质量比为0.8~1.5:1:0.01~0.05 ，优选1. 1:1:0.03 。

5.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：缓冲溶液的体积ml 与氮R1 保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1~20: 1，优选7: 1；加入羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯之后，在室温下搅拌反应，优选在室温下搅拌反应24小时。

6.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤(3) 中：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗滤去酶，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。

7.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤(3) 中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氧化纳溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到固体粗产品。

8.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤(4) 中：脱除R1 保护基时，根据R1 的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品：脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品：酸化操作优选浓盐酸。

9.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，步骤(4) 中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。

10.根据权利要求1 所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于，所述的酶为蛋白酶，在匹多莫德的合成过程中用作催化剂，所述的蛋白酶优选来源于枯草杆菌、南极假丝酵母（Candida Antarctica）、芽孢杆菌；所述的蛋白酶优选为包涵体，无需纯化。