[发明专利]一种匹多莫德的合成方法

说明书

本发明是一种匹多莫德的合成方法，该方法采用了羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德。本发明通过采用酶做催化剂，完全避开了迄今为止的噁唑酮消旋体产生机理，反应机理完全脱离原始的传统的合成、活化原则和机理，不仅彻底解决消旋问题、大大降低反应物料投料比，还大幅度提高收率和产品品质，达到了适合工业化生产的目的。

技术领域

本发明涉及一种匹多莫德的合成方法，属于化学药物合成领域。

技术背景

匹多莫德(Pidotimod) 化学名为(4R) -3-[ [ (2S) -5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸，是一种全新的化学合成免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。原研公司为意大利Poli化学工业公司，并于1993年作为口服制剂上市使用，能激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高，恢复正常。通过对机体的免疫功能的促进而发挥显著的抗菌及抗病毒作用。在儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染(泌尿道感染)等领域，均取得了令人满意的结果，所以该化合物在医药方面具有非常重要的作用。

匹多莫德的合成方法很多，但大多数反应稳定性差、条件较严苛。叶连宝等发表的匹多莫德的合成工艺（《中国药房》，2012年1 期23卷）及胡昆等发表的匹多莫德的合成（《中国医药工业杂质》，2009年12期）均采用了酰氯法合成，对环境极不友好，且产品品质低；据CN201110235340.9报道的方法，虽然操作较为简便，收率达到89%，但由于该方法并未能解决产品消旋异构体的问题，使得后续纯化难度极大，产品品质和生产成本极大提高。专利CN201410658117.9公开了一种匹多莫德的生产工艺，通过噻唑烷酸或酯与焦谷氨酸、缩合剂一锅法，合成匹多莫德，但是消旋问题仍然无法解决。其余如专利CN201510167302.2、CN201110384747.8、CN201110236724.2等虽然合成方法各异，但是无外乎都建立在原有的反应机理上，仅仅是降低消旋或提高收率，并没有真正的解决消旋问题，达到产品质量提高和降低成本的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种更为合理、彻底消除了消旋体、收率大幅度提高的一种匹多莫德的合成方法。

本发明的要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种匹多莫德的合成方法，其特点是：该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1 保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III 所示的目标化合物匹多莫德：

III

所述的R选自:H 、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2-phlpr 、TEGbn、Damb、Al 、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1 选自:H 、Z 、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA 、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：所述的取代苯环选自3位氟取代、3 ， 5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。

本发明所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：其具体步骤如下：

(1)将氮R1 保护的焦谷氨酸、酶、缓冲溶液一起搅拌均匀；所述的缓冲溶液优选磷酸钾；

(2) 加入羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸，继续搅拌反应；