[发明专利]达克米替尼的制备方法

摘要

本发明公开了达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

主权项

达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2，其特征在于：制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂和载体，发生反应生成对氯氟苯②；（2）将7‑氯‑4‑羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④，在生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水，并快速加热至一定温度，加压至一定压强条件下，发生反应生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤；（3）将步骤（2）生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃，水解生成7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥，将生成的7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥与步骤（1）中生成的对氯氟苯②混合，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦；（4）将步骤（3）中生成的4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧，在生成的4‑（4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4‑（3‑氯‑4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨；（5）将(2E)‑2‑丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应，生成(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪，将生成的(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫；（6）将步骤（5）中生成的(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫与哌啶混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬；（7）将步骤（4）中生成的4‑（3‑氯‑4‑氟苯基）氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨与步骤（6）中生成的(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬混合加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺⑭，即为达克米替尼。