[发明专利]达克米替尼的制备方法在审

专利信息
申请号: 201711152591.4 申请日: 2017-11-19
公开(公告)号: CN107698524A 公开(公告)日: 2018-02-16
发明(设计)人: 孙婷婷 申请(专利权)人: 孙婷婷
主分类号: C07D239/94 分类号: C07D239/94
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 471000 河*** 国省代码: 河南;41
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摘要: 发明公开了达克米替尼的制备方法,所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺,其化学式为C24H25ClFN5O2;本发明制备工艺过程简洁,原料易得,设计开发简易,能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端,经济环保,有利于实现工业化,可促进达克米替尼料药的经济技术发展,降低了生成成本,适于大批量生产。
搜索关键词: 达克米替尼 制备 方法
【主权项】:
达克米替尼的制备方法,所述达克米替尼化学名称为(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺,其化学式为C24H25ClFN5O2,其特征在于:制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤:(1)将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢,并加入催化剂和载体,发生反应生成对氯氟苯②;(2)将7‑氯‑4‑羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃,发生硝化反应,生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④,在生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水,并快速加热至一定温度,加压至一定压强条件下,发生反应生成7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤;(3)将步骤(2)生成的7‑氯‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃,水解生成7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥,将生成的7‑羟基‑6‑硝基‑4‑氨基喹唑啉⑥与步骤(1)中生成的对氯氟苯②混合,在无机碱性条件下发生缩合反应,生成4‑(4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦;(4)将步骤(3)中生成的4‑(4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑羟基喹唑啉⑦中加入甲醇,并缓缓滴入浓硫酸进行加热,发生醚化反应生成4‑(4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧,在生成的4‑(4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气,发生取代反应生成4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨;(5)将(2E)‑2‑丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应,生成(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪,将生成的(2E)‑2‑丁烯酰氯⑪中加入催化剂并通入氯气,发生取代反应生成(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫;(6)将步骤(5)中生成的(2E)‑4‑氯‑2‑丁烯酰氯⑫与哌啶混合,加入50%的氢氧化钠溶液,在催化剂的条件下发生缩合反应,生成(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬;(7)将步骤(4)中生成的4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基‑6‑硝基‑7‑甲氧基喹唑啉⑨与步骤(6)中生成的(2E)‑N‑4‑(1‑哌啶)‑2‑丁烯酰氯⑬混合加入50%的氢氧化钠溶液,在催化剂的条件下发生缩合反应,生成(2E)‑N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑喹唑啉基]‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酰胺⑭,即为达克米替尼。
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