[发明专利]达克米替尼的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及达克米替尼的制备方法。

背景技术

Dacomitinib是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司研发的一种多靶点小分子药物，因该药物在我国还未正式上市，还不具备标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“达克米替尼”。达克米替尼是人类表皮生长因子受体抑制剂，主要用于应用一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的患者，二线治疗非小细胞肺癌显示，达克米替尼无进展生存期较厄洛替尼有所延长，并且生活质量有所提高，基于评估达克米替尼用于局部和转移性非小细胞肺癌对于pan-HER免疫活动的Ⅲ期临床研究已经在亚洲和欧洲多个地区展开。

发明内容

本发明提供了达克米替尼的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼化学名称为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，其化学式为C24H25ClFN5O2，制成所述达克米替尼的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将氟苯①中在常温常压下通入空气和氯化氢，并加入催化剂和载体，发生反应生成对氯氟苯②；

（2）将7-氯-4-羟基喹唑啉③中加入硝化剂并快速加热到50℃，发生硝化反应，生成7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④，在生成的7-氯-6-硝基-4-羟基喹唑啉④中加入含有铵盐催化剂的氨水，并快速加热至一定温度，加压至一定压强条件下，发生反应生成7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤；

（3）将步骤（2）生成的7-氯-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑤加入碳酸钠溶液搅拌充分并加热至130℃，水解生成7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥，将生成的7-羟基-6-硝基-4-氨基喹唑啉⑥与步骤（1）中生成的对氯氟苯②混合，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦；

（4）将步骤（3）中生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉⑦中加入甲醇，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧，在生成的4-（4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑧中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨；

（5）将(2E)-2-丁烯酸⑩与三氯化磷混合发生反应，生成(2E)-2-丁烯酰氯⑪，将生成的(2E)-2-丁烯酰氯⑪中加入催化剂并通入氯气，发生取代反应生成(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫；

（6）将步骤（5）中生成的(2E)-4-氯-2-丁烯酰氯⑫与哌啶混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬；

（7）将步骤（4）中生成的4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉⑨与步骤（6）中生成的(2E)-N-4-(1-哌啶)-2-丁烯酰氯⑬混合加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的条件下发生缩合反应，生成(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺⑭，即为达克米替尼。

所述步骤（1）中催化剂为氯化铜，所述载体为浮石。

所述步骤（2）中硝化剂为浓硝酸和浓硫酸的混合液，所述铵盐催化剂为亚硫酸氨、亚硫酸氢铵中的一种，所述温度为150℃，压强为0.6MPa。

所述步骤（3）中无机碱为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或者两种混合物。

所述步骤（4）与步骤（5）中的催化剂为三氯化铝或三氯化铁。

所述步骤（6）与步骤（7）中的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵。

其化学反应式为：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明制备工艺过程简洁，原料易得，设计开发简易，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，经济环保，有利于实现工业化，可促进达克米替尼料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。