[发明专利]雷西纳德的制备方法

摘要

本发明公开了雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进雷西纳德原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

主权项

一种雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S，其特征在于：制成所述雷西纳德的制备方法包括以下工艺步骤：（1）在三颈瓶中加入1,3‑溴氯丙烷①、氰化钾和水，加热搅拌至其溶解，再加入乙醇溶液，搅拌回流反应2小时，冷却至室温，加水稀释，分离油水层后，用氯仿和无水氯化钙依次提取干燥，制得氯代丁腈②；将制得的氯代丁腈②中加入氢氧化钠溶液，加入搅拌反应2小时，再加入水，冷却至10℃左右，加入浓硫酸酸化反应，经分离提取剂提取和干燥剂干燥，即得环丙酸③；将制得的环丙酸③逐滴加入到含有氧化汞、1,1,2,2‑四氯乙烷和液溴的混合溶液中，搅拌均匀，反应2小时后，将其冷却到5℃，用洗涤剂和干燥剂洗涤干燥，制得溴代环丙烷④；（2）在反应瓶中加入4‑硝基1‑萘胺⑤和甲酸酐，并加入盐酸溶液，加热至50℃反应2小时，回流提取，即可制得4‑硝基‑1‑甲醯萘胺⑥；（3）在步骤（2）制得的4‑硝基‑1‑甲醯萘胺⑥中加入氨基脲，在碳酸钠和乙醇溶液中发生缩合反应，即可制得4‑硝基‑1‑萘氨基‑甲醛缩氨脲⑦；（4）在步骤（3）制得4‑硝基‑1‑萘氨基‑甲醛缩氨脲⑦中加入乙醇作为溶剂，并加入饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7，将溶液置于蒸馏装置内蒸馏回收乙醇后，冷却，即得4‑（4‑硝基萘‑1基）‑4H‑1,2,4‑三唑‑3基‑酮⑧；（5）将步骤（4）制得4‑（4‑硝基萘‑1基）‑4H‑1,2,4‑三唑‑3基‑酮⑧加入到浓硫酸中，加热搅拌，并通入二氧化硫，高温下反应，生成4‑(4‑硝基萘‑1基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基‑硫醇⑨；（6）将步骤（5）制得4‑(4‑硝基萘‑1基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基‑硫醇⑨中加入氯乙酸甲酯，并加入催化剂N，N‑二甲基甲酰胺，在无机碱溶液中，发生反应，生成2‑[[4‑(4‑硝基萘‑1基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑩；（7）在无机碱溶液中，加入步骤（6）制得2‑[[4‑(4‑硝基萘‑1基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑩，并通入氨气，发生还原反应，生成2‑[[(4‑氨基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑪；（8）在步骤（7）生成的2‑[[(4‑氨基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑪中继续加入碳酸钠溶液和液溴，发生取代反应，生成2‑[[5‑溴‑4‑(4‑溴基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑫；（9）在步骤（8）生成的2‑[[5‑溴‑4‑(4‑溴基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑫中加入步骤（1）中生成的溴代环丙烷④，在浓盐酸溶液中发生反应，生成2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑬;（10）在步骤（9）生成的2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸甲酯⑬中，加入无机碱氢氧化钠和碳酸钠的混合溶液，在常温下，发生水解反应，生成2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸⑭，即为本发明所述的雷西纳德。