[发明专利]噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有ALK和/或c‑Met选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

主权项

1.以下通式I的化合物：其中，R’为氢，氯或溴；优选R’为氢；R1选自：1)C1‑C6烷基，2‑N，N‑二甲基氨基乙基，2‑羟基乙基，2‑N，N‑二乙基氨基乙基，2‑N，N‑二异丙基氨基乙基，2‑吗啉基乙基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙基，3‑N，N‑二甲基氨基丙基，3‑N，N‑二乙基氨基丙基，3‑N，N‑二异丙基氨基丙基，3‑吗啉基丙基，3‑(4‑甲基哌嗪)基丙基，C3‑C6环烷基，4‑N，N‑二甲基氨基环己基，4‑N，N‑二乙基氨基环己基，N‑甲基‑4‑哌啶基，N‑乙基‑4‑哌啶基，N‑异丙基‑4‑哌啶基，1，3‑二甲基‑5‑吡唑基，1‑甲基‑4‑吡唑基，3‑甲基‑5‑异噁唑啉基，1‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)‑4‑吡唑基，1‑(N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶基)‑4‑吡唑基；2)其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基，N‑甲基‑4‑哌啶基，(3)N，N‑二甲基氨基，N，N‑二乙基氨基，N，N‑二异丙基氨基，2‑N，N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑吗啉基乙基氨基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙基氨基，3‑N，N‑二甲基氨基丙基氨基，3‑N，N‑二乙基氨基丙基氨基，3‑N，N‑二异丙基氨基丙基氨基，3‑吗啉基丙基氨基，3‑(4‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，N‑异丙基哌啶‑4‑氨基，(4)2‑N，N‑二甲基氨基乙氧基，2‑N，N‑二乙基氨基乙氧基，2‑N，N‑二异丙基氨基乙氧基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙氧基，2‑(4‑乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‑吗啉基乙氧基，2‑硫啡啉基乙氧基，2‑哌啶基乙氧基，3‑N，N‑二甲基氨基丙氧基，3‑N，N‑二乙基氨基丙氧基，3‑N，N‑二异丙基氨基丙氧基，3‑(4‑甲基哌嗪基)丙氧基，3‑(4‑乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‑吗啉基丙氧基，3‑硫啡啉基丙氧基，3‑哌啶基丙氧基，吡啶‑2‑基甲氧基，吡啶‑3‑基甲氧基，吡啶‑4‑基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N，N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，吗啉基，3，5‑二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基，4‑甲基哌嗪基，4‑乙基哌嗪基，4‑异丙基哌嗪基，4‑乙酰基哌嗪基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基，4‑甲磺酰基哌嗪基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，咪唑基，4‑甲基咪唑基，(6)4‑(4‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，4‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，(7)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙基氨基磺酰基，环丁基氨基磺酰基，环戊基氨基磺酰基，哌啶‑1‑基磺酰基，4‑羟基哌啶‑1‑基磺酰基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶‑1‑基磺酰基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶‑1‑基磺酰基，四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基，4‑乙基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑N，N‑二乙基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，吗啉基‑1‑磺酰基，3，5‑二甲基吗啉基‑1‑磺酰基，4‑(四氢吡咯基)哌啶‑1‑基磺酰基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基磺酰基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶‑1‑基磺酰基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶‑1‑基磺酰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑磺酰基，(8)羟基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，哌啶基‑1‑羰基，4‑羟基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑羰基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基‑‑1‑羰基，四氢吡咯基‑1‑羰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑羰基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基‑1‑羰基，4‑甲基哌嗪‑1‑基羰基，4‑乙基哌嗪基‑1‑羰基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑羰基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑羰基，吗啉基‑1‑羰基，3，5‑二甲基吗啉基‑1‑羰基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基羰基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑羰基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑羰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑甲基‑哌嗪‑1‑基羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑羟基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，四氢吡咯基‑1‑甲酰氨基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑甲酰氨基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基‑1‑甲酰氨基，4‑甲基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑乙基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，吗啉基‑1‑甲酰氨基，3，5‑二甲基吗啉基‑1‑甲酰氨基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基‑‑1‑甲酰氨基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基；或(11)氨基乙酰氨基，2‑二甲氨基乙酰氨基，N‑叔丁氧羰基乙酰氨基，N‑乙酰基氨基乙酰氨基，丙烯酰氨基，环丙酰氨基，氯乙酰氨基，哌啶基乙酰氨基，4‑羟基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基乙酰氨基，四氢吡咯基乙酰氨基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基乙酰氨基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基乙酰氨基，4‑甲基哌嗪基乙酰氨基，4‑乙基哌嗪基乙酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基乙酰氨基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，吗啉基乙酰氨基，3，5‑二甲基吗啉基乙酰氨基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(四氢吡咯‑1‑基)哌啶基乙酰氨基；2‑甲基氨基乙酰氨基，2‑(1‑甲基乙基)氨基乙酰氨基；N‑苄氧基羰基‑2甲基氨基乙酰氨基；(12)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，(13)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，优选，R1选自：1)C1‑C6烷基，2‑N，N‑二甲基氨基乙基，2‑羟基乙基，2‑N，N‑二乙基氨基乙基，2‑N，N‑二异丙基氨基乙基，2‑吗啉基乙基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙基，C3‑C6环烷基，4‑N，N‑二甲基氨基环己基，4‑N，N‑二乙基氨基环己基，N‑甲基‑4‑哌啶基，N‑乙基‑4‑哌啶基，N‑异丙基‑4‑哌啶基，1，3‑二甲基‑5‑吡唑基，1‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)‑4‑吡唑基；2)其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，硝基，(2)C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基，N‑甲基‑4‑哌啶基，(3)N，N‑二甲基氨基，N，N‑二乙基氨基，N，N‑二异丙基氨基，2‑N，N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑吗啉基乙基氨基，3‑吗啉基丙基氨基，3‑(4‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，(4)2‑N，N‑二甲基氨基乙氧基，2‑N，N‑二乙基氨基乙氧基，2‑N，N‑二异丙基氨基乙氧基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙氧基，2‑(4‑乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‑吗啉基乙氧基，2‑硫啡啉基乙氧基，2‑哌啶基乙氧基，3‑N，N‑二异丙基氨基丙氧基，3‑(4‑乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‑吗啉基丙氧基，3‑硫啡啉基丙氧基，3‑哌啶基丙氧基，吡啶‑2‑基甲氧基，，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N，N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，吗啉基，3，5‑二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基，4‑甲基哌嗪基，4‑乙基哌嗪基，4‑异丙基哌嗪基，4‑乙酰基哌嗪基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，咪唑基，4‑甲基咪唑基，(6)4‑(4‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，4‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，(7)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙基氨基磺酰基，环丁基氨基磺酰基，环戊基氨基磺酰基，哌啶‑1‑基磺酰基，4‑羟基哌啶‑1‑基磺酰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基，4‑乙基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶‑1‑基磺酰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑磺酰基，(8)羟基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，哌啶基‑1‑羰基，4‑羟基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑羰基，四氢吡咯基‑1‑羰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑羰基，吗啉基‑1‑羰基，3，5‑二甲基吗啉基‑1‑羰基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基羰基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑羰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑羟基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，吗啉基‑1‑甲酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基；或(11)氨基乙酰氨基，N‑叔丁氧羰基乙酰氨基，N‑乙酰基氨基乙酰氨基，丙烯酰氨基，环丙酰氨基，氯乙酰氨基，哌啶基乙酰氨基，4‑羟基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基乙酰氨基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基乙酰氨基，4‑乙基哌嗪基乙酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基乙酰氨基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，N‑苄氧基羰基‑2甲基氨基乙酰氨基；(12)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，(13)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，更优选，R1选自：其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，硝基，(2)C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基，(3)N，N‑二甲基氨基，N，N‑二乙基氨基，N，N‑二异丙基氨基，2‑N，N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑吗啉基乙基氨基，3‑吗啉基丙基氨基，3‑(4‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，(4)2‑N，N‑二甲基氨基乙氧基，2‑N，N‑二乙基氨基乙氧基，2‑N，N‑二异丙基氨基乙氧基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙氧基，2‑(4‑乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‑吗啉基乙氧基，2‑硫啡啉基乙氧基，2‑哌啶基乙氧基，3‑N，N‑二异丙基氨基丙氧基，3‑(4‑乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‑吗啉基丙氧基，3‑硫啡啉基丙氧基，3‑哌啶基丙氧基，吡啶‑2‑基甲氧基，，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N，N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，吗啉基，3，5‑二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基，4‑甲基哌嗪基，4‑乙基哌嗪基，4‑异丙基哌嗪基，4‑乙酰基哌嗪基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，咪唑基，4‑甲基咪唑基，(6)4‑(4‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，4‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，(7)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙基氨基磺酰基，环丁基氨基磺酰基，环戊基氨基磺酰基，哌啶‑1‑基磺酰基，4‑羟基哌啶‑1‑基磺酰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N，N‑二乙基氨基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基，4‑乙基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑磺酰基，(8)羟基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，哌啶基‑1‑羰基，4‑羟基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑羰基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑羰基，四氢吡咯基‑1‑羰基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基‑1‑羰基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑羰基，吗啉基‑1‑羰基，3，5‑二甲基吗啉基‑1‑羰基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑羟基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基，吗啉基‑1‑甲酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰氨基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑甲酰氨基；或(11)氨基乙酰氨基，N‑叔丁氧羰基乙酰氨基，N‑乙酰基氨基乙酰氨基，丙烯酰氨基，环丙酰氨基，氯乙酰氨基，哌啶基乙酰氨基，4‑羟基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二甲基氨基哌啶基乙酰氨基，4‑N，N‑二乙基氨基哌啶基乙酰氨基，3‑N，N‑二甲基氨基四氢吡咯基乙酰氨基，4‑乙基哌嗪基乙酰氨基，4‑乙酰基哌嗪基乙酰氨基，4‑叔丁氧羰基哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(2‑N，N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(3‑N，N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基乙酰氨基，4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，N‑苄氧基羰基‑2甲基氨基乙酰氨基；(12)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，(13)Z2与Z3或Z3与Z4形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，A为直接键或亚甲基；优选A为直接键；或者，优选A为亚甲基；X为NH，S或O；R2选自：其中A₁，A₂，A₃，A₄，A₅各自独立地选自：异丙基磺酰基，叔丁磺酰基，二甲氨基磺酰基，异丙氨基羰基，二甲氨基羰基，二乙基次膦酰基，二异丙基次膦酰基；或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α‑酮戊二酸盐、三氟乙酸盐、α‑甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。