[发明专利]一种13a-羟基娃儿藤碱的全合成新方法

摘要

本发明涉及13a‑羟基娃儿藤碱的全合成路线和方法。本发明从简单易得的四氢呋喃，苯甲酰氯出发合成了含氮碳链的硅醚腈醇，利用极性反转的概念，将其与菲苄溴化合物偶联；通过丁基锂促进的酰基重排/酸催化的酯化反应，构筑了重要内酯。其通过串联还原反应得到结构新颖的菲并氮杂九员环结构，再通过后续的官能团化得到所需的13a‑羟基娃儿藤碱。该法实现了13a‑羟基娃儿藤碱的首次全合成，原料易得，操作简便，收率较高，为其生物活性研究提供了原料。具体的合成步骤详见说明书。

主权项

1.一种13a‑羟基娃儿藤碱的全合成方法，其特征在于包含以下步骤：1)四氢呋喃在DCM和MeCN溶剂中与NaI和PhCOCl室温过夜反应以95％的收率得化合物1，化合物1在DMF溶剂中与NaN₃室温过夜反应以95％的收率得中间体2，中间体2在THF，H₂O和MeOH溶剂中与LiOH室温过夜反应以85％的收率得中间体3，中间体3在DMSO溶剂中与IBX室温反应2h以70％的收率得醛4，醛4在DCM溶剂中与TBSCl，NaCN，ZnI₂室温反应4h以85％的收率得中间体5；2)中间体5在碱的作用下，以THF为溶剂和已知化合物6，在‑40℃下发生偶联反应，得到中间体7，其中碱为LiHMDS，KHMDS，NaHMDS和LDA中的一种；3)中间体7在THF溶剂中与TBAF反应得到中间体8；4)中间体8在THF溶剂中经NaBH₄还原得到中间体9；5)中间体9与ClCONMe₂在‑10℃碱的作用下发生反应得到中间体10，其中碱为NaH，LiHMDS和KHMDS中的一种；6)中间体10在THF溶剂中，‑78℃条件下与nBuLi发生反应，再在甲苯溶剂中，60℃与酸反应得到内酯11，其中酸为浓盐酸，D‑樟脑磺酸，硫酸中的一种；7)中间体11在还原剂，溶剂，一定温度下发生一锅串联的还原环化反应得到中间体12，其中溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃中的一种，还原剂为硼氢化锂，硼氢化钠，乙酰氧基硼氢化钠中的一种，温度为‑10℃，0℃，20℃，50℃中的一个；8)中间体12在DCM与TEA存在下与Boc酸酐反应，得到中间体13；9)中间体13在DCM溶剂中与DMP发生氧化重排串联反应得到中间体14；10)中间体14经以下方法脱除保护基得到13a‑羟基娃儿藤碱15；方法为以下条件：i.6N盐酸，二氧六环，室温；ii.4N HCl in Dioxane，‑10℃；iii.三氟甲磺酸三甲基硅酯，2，6‑二甲基吡啶，‑10℃；中的一种。