[发明专利]一种13a-羟基娃儿藤碱的全合成新方法

说明书

本发明涉及13a‑羟基娃儿藤碱的全合成路线和方法。本发明从简单易得的四氢呋喃，苯甲酰氯出发合成了含氮碳链的硅醚腈醇，利用极性反转的概念，将其与菲苄溴化合物偶联；通过丁基锂促进的酰基重排/酸催化的酯化反应，构筑了重要内酯。其通过串联还原反应得到结构新颖的菲并氮杂九员环结构，再通过后续的官能团化得到所需的13a‑羟基娃儿藤碱。该法实现了13a‑羟基娃儿藤碱的首次全合成，原料易得，操作简便，收率较高，为其生物活性研究提供了原料。具体的合成步骤详见说明书。

技术领域

本发明涉及13a-羟基娃儿藤碱的全合成路线，属于有机化学技术领域。

背景技术

菲并吲哚里西啶类生物碱是一类结构上含有菲骈[6，5]氮杂环的一类生物碱，主要存在于如下四个科的植物中：萝摩科、桑科、爵床科和樟科。到目前为止已有60多种该家族成员已被分离和表征出来，其家族成员都具有相同的五环结构，主要不同点在于菲环上甲氧基或羟基取代位置和数量。从1935年，首个菲并吲哚里西啶类生物碱——娃儿藤碱被分离以来，该生物碱的独特生物活性也受到了广泛关注。菲并吲哚里西啶类生物碱，有着广谱的生物活性，表现出了良好的抗癌、抗白血病、消炎、杀菌、抗阿米巴虫、抗病毒和抗植物病毒活性。其中抗癌活性受到了广泛关注，也有相应较为全面的研究。娃儿藤碱与安托芬成为了该家族生物碱的典型代表，受到了最多的研究。

常见的菲并吲哚里西啶类生物碱C13a位通常是氢取代，但也有少数的特例。1984年，Bhutani等首次报道并命名了两种生物碱13a-methyltylohirsutine和13a-methyltylohirsutinidine，他们都有着C13a甲基取代的独特结构。同一年，Pettit等也报道了拥有同样的角甲基取代的另外两种生物碱hypoestestatin 1和hypoestestatin 2，同时发现对小鼠P-338细胞系的ED₅₀值低至10^-5微克/毫升。1985年Bhutani等又发现了一种结构更为独特的菲并吲哚里西啶类生物碱，它有着C13a羟基取代的结构，相当于一种氮杂半缩醛类型的生物碱，于是命名为13a-hydroxytylophorine，对应的中文名为13a-羟基娃儿藤碱。相比娃儿藤碱，其结构特性仅在于多出的氧化态，于是研究其生物活性与娃儿藤碱的对比，对开发新颖的菲并吲哚里西啶类生物碱的结构衍生颇具意义。然而其分离含量相对较少，自从首次报道后，无任何的合成研究，以及生物活性报告。

尽管常见的菲并吲哚里西啶类生物碱的合成路线发展较多，但是13a-羟基娃儿藤碱的合成仍是空白。结合该家族生物碱的突出生物活性，发展合适的合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供13a-羟基娃儿藤碱的全合成路线和方法。本专利首次报道了13a-羟基娃儿藤碱的全合成。

本发明的13a-羟基娃儿藤碱具体路线如下：

本发明包含以下步骤：

1.由可得的四氢呋喃、碘化钠和苯甲酰氯出发，经5步反应得到中间体5，发明了中间体4到中间体5的合成方法；

2.中间体5在碱的作用下，和已知化合物6，在一定温度下发生偶联反应，得到中间体7，其中碱可以为LiHMDS，KHMDS，NaHMDS和LDA，LiHMDS最佳；

3.上述中间体7简单处理，经四丁基氟化铵处理得到中间体8；

4.中间体8经硼氢化钠还原得到中间体9；

5.中间体9与N，N-二甲基氨基甲酰氯，-10℃在碱作用下发生反应得到中间体10，其中碱可以为NaH，LiHMDS和KHMDS，KHMDS最佳；

6.中间体10经丁基锂作用的酰基重排反应/酸催化的酯化反应，得到内酯11，其中酸为浓盐酸，D-樟脑磺酸，硫酸等，D-樟脑磺酸最佳；