[发明专利]一种天然产物(±)-一枝蒿碱G的全合成及对映异构体的拆分方法

摘要

本发明涉及一种天然产物(±)‑一枝蒿碱G的全合成及对映异构体的拆分方法，该方法以2‑甲基‑5‑溴吡啶(1)为原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化得到氮氧化产物化合物2，经Reissert‑Henze反应氰基取代得到化合物3，将化合物3和丙二酸单乙酯钾盐通过Blaise反应得到β‑酮酯4，在乙醇钠条件下烷基化得到化合物5，经偶联反应得到化合物6，将化合物6发生分子内烯烃复分解反应得到关键中间体化合物7，用硼氢化钠还原得到化合物8，在吡啶/MsCl条件下得到化合物9，化合物9在氢氧化锂作用下水解，再用碘甲烷甲酯化得到化合物10，再通过钯碳催化氢化得到一对非对映异构体11和12，再经半制备型高效液相色谱仪进行拆分，得到天然产物一枝蒿碱G以及三个立体异构体化合物13、化合物14和化合物15。

主权项

一种天然产物(±)‑一枝蒿碱G的全合成及对映异构体的拆分方法，其特征在于，所述的合成方法是由廉价易得的工业原料2‑甲基‑5‑溴吡啶经过有机合成反应，包括氰基取代、脱羧Blaise反应、Suzuki偶联和烯烃复分解反应，最后得到(±)‑一枝蒿碱G及其非对映异构体，再用半制备型高效液相色谱仪，进行对应异构体的拆分，其结构式为：其中：化合物4为：3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸乙酯；化合物5为：2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸乙酯；化合物6为：2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸乙酯；化合物7为：2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；化合物8为：2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；化合物9为：2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；化合物10为：2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；化合物11为：反‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基；化合物12为：顺‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基；化合物13为：(5S,8R)‑一枝蒿碱G；化合物14为：(5R,8S)‑一枝蒿碱G；化合物15为：(5R,8R)‑一枝蒿碱G；具体操作按下列步骤进行：a、将化合物2‑甲基‑5‑溴吡啶(1)溶于二氯甲烷溶液中，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸后，自然升温至室温，搅拌过夜反应，反应结束后将反应液倒入到饱和的亚硫酸钠溶液中淬灭，搅拌1小时之后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，除去有机溶剂后得到氮氧化产物化合物2为5‑溴‑2‑甲基‑N‑氧吡啶；b、在氮气保护下，将化合物2为5‑溴‑2‑甲基‑N‑氧吡啶溶解于乙腈溶液中，依次加入三甲基氰硅烷和三乙胺，回流12小时后，除去有机溶剂，纯化，得到化合物3为3‑溴‑6‑甲基‑2‑氰基吡啶；c、真空状态下，将含结晶水的氯化锌加热至熔融除水，在氮气保护下，依次加入1,2‑二氯乙烷、化合物3为3‑溴‑6‑甲基‑2‑氰基吡啶、丙二酸单乙酯钾盐和二异丙基乙胺，搅拌回流12小时，待体系冷却至室温后加入6N盐酸，再次回流1小时，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，除去有机溶剂，纯化，得到化合物4为：3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸乙酯；d、将化合物4为3‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶)‑3‑羰基丙酸乙酯溶解在无水乙醇中，冰浴中加入乙醇钠，搅拌的同时加入3‑溴丙烯，室温过夜反应，除去有机溶剂，柱层析纯化，得到化合物5为：2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸乙酯；e、将化合物5为2‑(3‑溴‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑烯戊酸乙酯溶解于二氧六环和水的混合溶液中，加入四三苯基膦钯催化剂、碳酸钠、异丙烯基硼酸频哪醇酯，搅拌加热回流3小时，待体系冷却至室温后除去溶剂，柱层析纯化，得到化合物6为：2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸乙酯；f、在氮气保护下，将化合物6为2‑(3‑异丙烯基‑6‑甲基吡啶‑2‑甲酰基)‑4‑戊烯酸乙酯溶解于二氯甲烷溶液中，加入Grubbs二代催化剂，加热回流反应12小时，待体系冷却至室温，除去有机溶剂，柱层析，得到化合物7为：2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；g、在冰浴下，将化合物7为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑氧代‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯溶解于无水甲醇中，加入硼氢化钠，自然升温至室温，反应3小时后，加水淬灭反应，除去溶剂，柱层析，纯化得到化合物8为：2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；h、将化合物8为2,5‑二甲基‑5‑烯‑9‑羟基‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯溶于吡啶中，加热至温度60℃，再加入MsCl，反应3小时后，冷却至室温，加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取分出有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析纯化，得到化合物9为：2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯；i、将化合物9为2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸乙酯溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，加入氢氧化锂，室温搅拌过夜反应，除去溶剂，所得的粗产物溶于无水甲醇中，冰浴下加入碘甲烷和1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯，室温搅拌过夜反应，后除去溶剂，柱层析，得到化合物10为：2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯；j、将化合物10为2,5‑二甲基‑5,8‑二烯‑环庚烷并[b]吡啶‑8‑甲酸甲酯溶于无水甲醇中，冰浴下加入钯碳催化剂，通入氢气，室温搅拌过夜反应，除去溶剂，用薄层色谱层析方法分离纯化，得到化合物11为：反‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基和化合物12为：顺‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基；k、将化合物11为反‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基和化合物12为顺‑(5‑甲基‑8‑甲酸甲酯)‑环庚烷并[b]吡啶‑2‑甲基分别用半制备型高效液相色谱法拆分，得到化合物13(5S,8R)‑一枝蒿碱G；化合物14(5R,8S)‑一枝蒿碱G；化合物15(5R,8R)‑一枝蒿碱G；一枝蒿碱G。