[发明专利]阿贝卡星中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿贝卡星中间体的制备方法，先将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)₂混合反应对卡那霉素B的4″，5″位的羟基成环保护，然后用R基团(R＝BnSO₂)取代1、3、2′，5′，3″位‑NH₂和3′、4′、2″位‑OH的氢原子，接着去除3′、4′位的‑OR基团并且4″，5″位开环，最后脱除R(R＝BnSO₂)基团保护得到阿贝卡星中间体。本发明的阿贝卡星中间体的制备方法路线简单，简化了合成工艺；并且最终产率高，产率达到53.4％，得到的中间体纯度高，纯度为98％。第一步使用的保护试剂二甲氧基苯基甲烷便宜易得。

主权项

1.一种阿贝卡星中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)₂分散在二甲基甲酰胺中，得到的反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h，卡那霉素B反应生成DKB‑1；反应后的物料用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离； ②将步骤①获得的DKB‑1分散在吡啶中，得到的物料降温至‑18℃～‑22℃，向其中加入BnSO₂Cl，在‑18℃～‑22℃搅拌30min～60min，然后升温至‑8℃～‑10℃并在该温度下搅拌4～6小时；再次将物料冷却至‑18℃～‑22℃，加入BnSO₂Cl和DMAP后，升温至‑8℃～‑10℃搅拌反应4～6小时；反应结束蒸除吡啶，残留物加入氯仿和水组成的混合溶液中，振荡分层，有机相洗涤、蒸除溶剂、真空干燥得到DKB‑2； ③将步骤②得到的DKB‑2、NaI和锌粉分散在DMF中得到反应物料，反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min，HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有DKB‑3，未检测到DKB‑2；向上述反应后物料中加入乙酸和水，得到的混合物料在90±5℃下搅拌9～11h；反应结束将物料倾倒在盐水中，过滤，滤渣水洗干燥得到DKB‑4；④将步骤③得到的DKB‑4分散在装有乙醇的烧瓶中并降温至‑60±5℃，向烧瓶中通入氨气，然后向烧瓶内加入金属钠，得到的混合物料搅拌反应2h～4h，反应结束在室温蒸除氨气；将蒸发后得到的剩余物溶解在水中，冷却后滴加盐酸至溶液的pH＜7，向溶液中加入活性炭搅拌，然后过滤去除活性炭；向上述去除活性炭后得到的物料中加入氨水，加水稀释，稀释液过柱，液体吸附在HD‑2弱酸性阳离子交换树脂中，用水和梯度氨水洗脱，收集含有DKB‑5的流分，合并后活性炭脱色，浓缩至干后真空干燥得到的白色固体即为DKB‑5。