[发明专利]一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用

摘要

本发明公开一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用，属于生物医学工程材料领域。本发明的制备方法温和、简单，不需要特殊处理。本发明制备的双载药物聚合物胶束水溶性好、生物相容性好、其代谢产物易降解且毒性小；成分简单，原料易得，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。利用胶束可以包裹疏水性药物，同时正电性的高分子材料可通过静电作用携载基因药物，形成双载药物载体，发挥协同效果。由于多肽的修饰作用，赋予了其进入肿瘤细胞的能力，并且基因药物与疏水药物不同机制抑制肿瘤细胞的生长，提高了聚合物胶束对肿瘤细胞的治疗效果；因此，该双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。

主权项

1.一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：(1)具有双硫键的双羟基聚己内酯的制备：将具有双硫键的胱胺和ε‑己内酯溶解于干燥的甲苯中，在无水无氧条件下缓慢滴加入催化剂，滴加完后在氮气环境中冷凝回流反应，旋转蒸发除去未反应的甲苯，再用冷乙醚沉淀，干燥，得到具有双硫键的双羟基聚己内酯；(2)丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯的制备：将三乙胺、丙烯酰氯分别溶于干燥的甲苯中，向步骤(1)制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯中先抽真空通氮气后再依次将三乙胺和丙烯酰氯的甲苯溶液在冰浴和避光的条件下缓慢滴加其中；冷凝回流，开始反应，反应结束后，反应液过滤除去三乙胺盐酸盐结晶，滤液在过量的冷正己烷中沉淀，抽滤，收集白色粉末产物，最后干燥得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯；(3)聚己内酯‑聚乙烯亚胺‑聚乙二醇的制备：将聚乙烯亚胺和步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯分别溶于氯仿中，聚乙烯亚胺在一定的温度和氮气环境下完全溶解，然后将步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯的氯仿溶液滴加入上述溶液，最后抽真空，通氮气冷凝回流反应；反应结束后在三氯甲烷中透析掉未反应的单体，再用过量的冷石油醚沉淀，得到白色沉淀再用二氯甲烷溶解后缓慢滴加到去离子水中搅拌过夜，挥发有机溶剂后，冷冻干燥，得到聚己内酯‑聚乙烯亚胺；再将聚己内酯‑聚乙烯亚胺溶于磷酸盐缓冲液，调节pH，再加入双嵌段的聚乙二醇，室温下反应，制得聚己内酯‑聚乙烯亚胺‑聚乙二醇；(4)谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备：将多肽溶于磷酸盐缓冲液，配制成多肽溶液，加入到已调好pH的步骤(3)得到的聚己内酯‑聚乙烯亚胺‑聚乙二醇溶液中，在常温下反应，转移到超滤离心管中超滤，去除未反应的聚合物和多肽，冷冻干燥，制得肿瘤靶向纳米载体，即谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。