[发明专利]一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用，属于生物医学工程材料领域。本发明的制备方法温和、简单，不需要特殊处理。本发明制备的双载药物聚合物胶束水溶性好、生物相容性好、其代谢产物易降解且毒性小；成分简单，原料易得，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。利用胶束可以包裹疏水性药物，同时正电性的高分子材料可通过静电作用携载基因药物，形成双载药物载体，发挥协同效果。由于多肽的修饰作用，赋予了其进入肿瘤细胞的能力，并且基因药物与疏水药物不同机制抑制肿瘤细胞的生长，提高了聚合物胶束对肿瘤细胞的治疗效果；因此，该双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，具体的说，涉及一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用。

背景技术

目前，在众多的药物载体中，聚合物胶束因其核-壳纳米材料结构、核具有较高的药物负载能力，适合的药物范围较广、粒径小且分布非常窄、优良的生物相容性、生物可降解性及易于进行表面修饰等优点而受到人们广泛的关注，也因此使其在控制药物释放、达到靶向释放等方面展现出优良的性能，具有远大的发展前景。此外，具有还原性琉基的谷胱甘肽在肿瘤组织中的浓度远远高于在正常组织中的浓度，近年来谷胱甘肽响应型的智能药物载体由于其高效的释放效果也引起了人们极大的关注。

Tang等合成了聚己内酯和聚乙基乙烯磷酸酯(PCL-SS-PEEP)两嵌段共聚合物,该聚合物与药物分子在水中自组装成70nm左右的胶束，其CMC约3.1mg·mL^-1，包封率为28％。研究表明，包裹阿霉素后能提高对A549肿瘤细胞的抑制作用，改善抗肿瘤药物的疗效，但该载体对阿霉素包封率低。Kim等研究了聚乙二醇单甲醚和聚己内酯用3个半胱胺偶联的聚合物(mPEG-Cys-PCL)和阿霉素在水中的自组装，发现该聚合物在其较低的临界浓度(0.07mg·mL^-1)下能形成210nm左右的胶束，加之半胱胺上的巯基相互交联形成二硫键，导致该载体稳定性较好，阿霉素的包封率为26.8％，在模拟人体血液环境下持续释放阿霉素可达24h。然而，上述聚合物大多不可生物降解，且无法实现化疗药物与基因药物的协同效果，使其在体内的实际应用受到限制。

因此，如何得到可生物降解、化疗药物与基因药物具有协同效应的新型药物载体材料，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，关于使用非共价键方式包埋DOX于胶束疏水核中，通过麦克尔加成反应制备的具有谷胱甘肽响应型的双载药物聚合物胶束尚未见报道。故该种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法。

本发明的另一目的是提供通过上述制备方法制备得到的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。

本发明的再一目的是提供所述谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在生物医学工程材料领域中的应用。

本发明提供的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束来作为肿瘤靶向双载药递释系统，尤其涉及一种多肽修饰的肿瘤靶向基因药物与疏水药物的双载药共递释系统。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，包括以下操作步骤：

用具有双硫键的胱胺引发ε-己内酯得到具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)，再用丙烯酰氯来封端得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)，接着与聚乙烯亚胺(PEI)发生酰胺反应生成聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)，最后再与双嵌段聚乙二醇(PEG)及多肽反应后冷冻干燥形成谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。

具体包括以下操作步骤：