[发明专利]一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法

摘要

本发明提供了一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法，以2,3‑二氯苯酚为原料，经过甲基化保护酚羟基，傅克酰基化，脱甲基保护基，亲核取代、酯水解，羟醛缩合及脱水反应得到中间体5，然后与取代胺肟发生成环反应得到目标产物6r、6s、6u。本发明反应条件温和，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，收率和纯度都较高，易于进行工业化生产。

主权项

1.一种含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：(A)酚羟基的保护：将2,3‑二氯苯酚放于反应瓶中，加丙酮溶解，加碳酸钾，磁力搅拌30min，再用恒压滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3‑二氯苯酚、碳酸钾、硫酸二甲酯三者的摩尔比为1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol2,3‑二氯苯酚加入丙酮的体积为0.8～1mL，升温至50～60℃回流2.5～3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯体积份数比＝5:1，R_f＝0.8，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，减压蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液各洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3‑二氯苯甲醚(2)；(B)傅克酰基化、脱甲基保护基：将步骤(A)所得的产物2,3‑二氯苯甲醚(2)放于反应瓶中，加溶剂二氯甲烷溶解，冰浴降温至0℃，加入催化剂三氯化铝，搅拌0.5h～1h，缓慢滴入正丁酰氯，其中2,3‑二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1.05:1.05，每1mmol2,3‑二氯苯甲醚加入二氯甲烷的体积为1～1.5mL，冰浴条件下反应0.5h～1h，升至室温反应2.5h～3h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复蒸除两次；再加入二氯甲烷做溶剂，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3‑二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1.05，每1mmol原料加入的二氯甲烷的体积为0.8～1mL，升温至40～50℃反应3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，R_f＝0.6，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的体积为2～3mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2,3‑二氯‑4‑丁酰基苯酚(3)；(C)亲核取代、酯水解：将步骤(B)所得的产物2,3‑二氯‑4‑丁酰基苯酚(3)放于反应瓶中，加丙酮溶解，依次加入碳酸钾、碘化钾，室温下搅拌0.5～1h，滴加溴乙酸乙酯，其中2,3‑二氯‑4‑丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1.1:0.2:1.1，每1mmol2,3‑二氯‑4‑丁酰基苯酚加入丙酮的体积为1.0～1.2mL，升温至50～60℃反应4～5h，蒸除丙酮，加乙酸乙酯，再用水洗涤有机相两次，减压蒸除溶剂，再加乙醇溶解，加水和氢氧化钾，其中原料与氢氧化钾的摩尔比为1:2，每1mmol原料加乙醇0.6～0.8mL、水0.6～0.8mL，室温反应2～3h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出有大量沉淀，过滤，干燥得2‑[2，3‑二氯‑4‑丁酰基苯氧基]乙酸(4)；(D)羟醛缩合、脱水：将步骤(C)所得的产物2‑[2，3‑二氯‑4‑丁酰基苯氧基]乙酸放于反应瓶中，50％的乙醇水溶液做溶剂，依次加入碳酸钾、多聚甲醛，其中2‑[2，3‑二氯‑4‑丁酰基苯氧基]乙酸、碳酸钾和多聚甲醛三者的摩尔比为1:2:2，每1mmol原料加溶剂1.5～2mL，80～90℃反应8～10h，减压蒸除乙醇，缓慢滴加浓盐酸至pH＝1，析出大量沉淀，过滤，干燥，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得2‑[2,3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)；(E)中间体取代胺肟的合成：乙酰胺肟的合成：将盐酸羟胺放于反应瓶中，加入80％的乙醇水溶液做溶剂，加碳酸钾搅拌至气泡产生完全，加入乙腈，其中盐酸羟胺、碳酸钾、乙腈三者的摩尔比为1:1:0.8～2，每1mmol乙腈加入溶剂0.8～1.0mL，升温至70～80℃，反应8～10h，趁热抽滤，减压蒸除溶剂，再用乙醇重结晶，干燥，得乙酰胺肟(r)；苯甲酰胺肟的合成：将苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为1.0～1.5mL，升温至60℃反应1～2h，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)；对三氟甲基苯甲酰胺肟的合成：将对三氟甲基苯甲腈放于反应瓶中，加入甲醇做溶剂，依次加入盐酸羟胺、三乙胺，其中对三氟甲基苯甲腈、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的体积为0.5～0.8mL，室温反应0.5～1h，减压蒸除溶剂，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(u)；(F)羧基活化、成环：将步骤(D)的产物2‑[2,3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)放于反应瓶中，二氯甲烷做溶剂，滴入草酰氯，其中2‑[2,3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、草酰氯的摩尔比为1:1.5～3，每1mmol2‑[2,3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸加入二氯甲烷2.0～3.0mL，滴加两滴N,N‑二甲基甲酰胺，0.5h后，减压蒸除溶剂，加入丙酮溶解待用；将步骤(E)所得产物取代胺肟放于反应瓶中，丙酮做溶剂，加入碳酸钾，其中2‑[2,3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸、取代胺肟、碳酸钾三者的摩尔比为1:1.1:2，每1mmol取代胺肟加入丙酮1.0～3.0mL，室温搅拌2h，在冰浴条件下缓慢滴入上述酰氯的丙酮溶液，室温下反应2～3h，升温至55～60℃反应5～6h，降至室温，蒸除丙酮，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，分去水相，有机相分别用水、饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得白色固体；用石油醚/乙酸乙酯重结晶得5‑[2，3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]‑3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑(6r)、5‑[2，3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]‑3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑(6s)、5‑[2，3‑二氯‑4‑(2‑亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]‑3‑对三氟甲基苯基‑1，2，4‑噁二唑(6u)