[发明专利]一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法

说明书

本发明提供了一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法，以2,3‑二氯苯酚为原料，经过甲基化保护酚羟基，傅克酰基化，脱甲基保护基，亲核取代、酯水解，羟醛缩合及脱水反应得到中间体5，然后与取代胺肟发生成环反应得到目标产物6r、6s、6u。本发明反应条件温和，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，收率和纯度都较高，易于进行工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种高收率的含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

抗肿瘤候选药物含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)是从设计合成的100多个化合物中，筛选出的有苗头的化合物，经过体内抗肿瘤活性研究和初步药物代谢动力学研究，具有良好的成药性，因此很有必要确定一条高收率6r、6s、6u的环保制备路线。

文献Novel Oxadiazole Analogues Derived from Ethacrynic Acid:Design,Synthesis,and Structure-ActivityRelationships in Inhibiting the Activity ofGlutathione S-Transferase P1-1and Cancer CellProliferation.(J.Med.Chem.2010,53,1015–1022.)及中国专利CN101108832A中公开了6r、6s、6u等系列化合物的制备方法。其合成路线如下：

该路线是以含有不同取代基的中间体1为原料羰基临位引入亚甲基得到中间体2，羧基酰化得中间体5，再与含不同取代基的胺肟4成环得目标产物6。此路线引入亚甲基的反应操作繁琐，成环反应收率较低(6r、6s、6u成环反应步骤的收率分别为52.9％、67.2％、51.8％)，并且此两步反应都需要柱层析纯化产品，不利于大量合成。

另外2012年山东大学硕士毕业论文抗肿瘤候选药物L16原料药制备、结构确证及质量研究中公开了6r的合成方法。合成路线如下：

该路线是以2,3-二氯苯酚1为原料，引入甲基保护酚羟基得2，经过傅克酰基化和脱甲基保护基得3，与溴乙酸乙酯经过亲核取代反应和酯的水解得4，经过曼尼希反应及消除反应得5，与二氯亚砜反应得到酰氯中间体6，与乙酰胺肟环合获得目标产物L16，即6r。

经我们实验验证，发现以上路线主要存在以下三个问题：

(1)由中间体2到3的步骤中产生了大量副产物a：丁酸-(4-丁酰基-2,3-二氯苯基)酯；

(2)由中间体4到5的步骤操作繁琐，反应过程中需要用水泵抽真空，不方便操作，不利于大量制备；(3)中间体6和8生成终产物的步骤中使用了吡啶和甲苯做溶剂，沸点分别为115℃和110℃，难以减压蒸除，另外吡啶有强烈的恶臭气味，对环境不友好，对操作者不利，而且收率比较低，约为55.8％，不利于大量制备。

发明内容