[发明专利]泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途

摘要

本发明提供一种泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途，具体包括下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：本发明化合物具有较强的抗真菌活性、安全性高，还具有良好的水溶性，无需添加具有潜在安全性风险的助溶剂(如羟丙基‑β‑环糊精、磺丁基醚‑β‑环糊精等)，并且其制剂工艺难度和成本较低，可用于制备改善的抗真菌药物。

主权项

式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：其中，R选自无取代或任选被取代的三氮唑基团，例如可选自无取代或任选被一个或多个Ra或Rb取代的下列基团：Rt选自X1、X2彼此独立地选自F、Cl、Br、I；每一个X3独立地选自药学上可接受的阴离子；R1选自OH或Rh；所述Rh为在体内可转化为羟基的基团，例如O(O)CRf、‑OP(O)(OM1)(OM2)、‑OS(O)2OM3，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基氧基、C3‑20环烷基氧基、3‑20元杂环基氧基、C6‑20芳基氧基、5‑20元杂芳基氧基；R2、R4彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的C1‑40烷基；R3选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1‑40烷基；R5、R6彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑C(O)Rf；Ar选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C6‑20芳基、5‑20元杂芳基，其中所述杂芳基包含1‑5个独立选自N、O和S的杂原子；R7选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1‑40烷基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑C(O)Rf或‑(CH2CH2O)z‑Rb，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；R8选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、NRdRe、‑CONRdRe、‑C(O)Y2Rf、‑Y2(O)CRf、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；R9选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：R10‑Y3‑Y4‑、R11‑C(O)‑Y5‑Y6‑、C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑Y2‑N(R4)‑C(＝NH)‑NH2、‑Y3‑N(R2)‑C(O)‑Y2‑N(R4)‑C(＝NH)‑NH2、‑(CH2CH2O)z‑H，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；R10、R11彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6彼此独立地选自化学键、‑O‑、‑S‑或无取代或任选被一个或多个Ra取代的‑NH‑、C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑(CH2CH2O)m，其中m为0以上的整数，例如0～10的整数；优选地，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6中的两个或更多个相邻时，相邻的基团不同时为化学键；每个Ra独立地选自H、C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、＝O、NRdRe、‑C(O)Y2Rf、‑Y2(O)CRf、‑CONRdRe、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；每个Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、C3‑20环烷基氧基、3‑20元杂环基、3‑20元杂环基氧基、C6‑20芳基、C6‑20芳基氧基、5‑20元杂芳基、5‑20元杂芳基氧基、NRdRe、‑CONRdRe、‑C(O)Y2Rf、‑Y2(O)CRf、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；每个Rc独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、NRdRe、‑CONRdRe、‑C(O)Y2Rf、‑Y2(O)CRf、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；每个Rd和Re相互独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑CONRfRg、‑C(O)Y2Rf、‑Y2(O)CRf、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；每个Rf和Rg相互独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、COOH、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基；每个Rm独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷氧基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、NRdRe、‑CONRdRe、‑C(O)Y2Rf、Y2(O)CRf、‑Y2P(O)(OM1)(OM2)、‑Y2S(O)2OM3；M1、M2、M3彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1‑40烷基；条件是R为时，R1不为羟基；且Rt为时，R3不为‑CH2NHCH3；其中所述杂环基和杂芳基彼此独立地包含1‑5个独立选自N、O和S的杂原子。