[发明专利]鹅膏毒素的衍生物及其与细胞结合分子的偶联

摘要

本发明涉及一种新型细胞毒性剂，分子式为(I)的鹅膏毒素衍生物,其制备和其在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染性疾病的应用，其中、‑‑‑‑‑、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、L、m、n和Q在本文里定义。

主权项

1.结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结晶结构；或其光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中‑‑‑‑‑代表连接芳香(吲哚)环的任何碳位置的单键；表示任选的单键或缺省键。R₁和R₂独立选择于H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₃)CH₂OH，CH(OH)CH₃，C₁‑C₈烷基，‑OR₁₂(醚)，C₂‑C₈烯基，炔基，杂烷基，‑OCOR₁₂(酯)，‑OC(＝O)OR₁₂‑(碳酸酯)，‑OC(＝O)NHR₁₂(氨基甲酸酯)。C₃‑C₈芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基。R₃和R₄独立选择于H，OH，‑OR₁₂(醚)，‑OCOR₁₂(酯)，‑OCOCH₃(乙酸酯)，‑OCOOR₁₂(碳酸酯)，‑OC(＝O)NHR₁₂(氨基甲酸酯)，‑OP(O)(OR₁₂)(OR₁₂’)(磷酸盐)，OP(O)(NHR₁₂)(NHR_12')(磷酰胺)，O‑SO₃‑或O‑糖苷；R₅选自H，OH，NH₂，NHOH，NHNH₂，‑OR₁₂，‑NHR₁₂，NHNHR₁₂，‑NR₁₂R_12'，N(H)(R₁₂)R₁₃CO(Aa)_p，(氨基酸或肽，其中Aa为氨基酸或多肽，p代表0‑6)；R₆选自H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₂OH)₂，CH(CH₃)OH，CH₂CH₂OH，PrOH，BuOH，C₁～C₈烷基，‑OR₁₂(醚)，C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基，‑OCOR₁₂(酯)；C₃～C₈芳基，杂环或碳环。R₇,R₈和R₉独立选择于H,OH,CH₃,CH(CH₃)₂,CH(CH₃)CH₂CH₃,CH₂OH,CH(OH)CH₂OH,CH₂CH(OH)CH₂OH,CH(CH₂OH)₂,CH₂C(OH)(CH₂OH)₂,CH₂C(OH)(CH₃)(CH₂OH),CH₂C(OH)(CH(CH₃)₂)(CH₂OH),CH₂CH₂OH,PrOH,BuOH,CH₂COOH,CH₂CH₂COOH, CH(OH)COOH,CH₂CONH₂,CH₂CH₂CONH₂,CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂,CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂,C₁～C₈烷基，CH₂Ar，CH₂SH，CH₂SR₁₂，CH₂SSR₁₂，CH₂SSAr，CH₂CH₂SCH₃，‑OR₁₂(醚)，C₂～C₈烯基，炔基，杂烷基，‑OCOR₁₂(酯)C₃～C₈芳基，杂环或碳环。R₁₀选自H，NH₂，OH，SH，NO₂，卤素，‑NHOH，‑N₃(叠氮基)；‑CN(氰基)；C₁～C₈烷基，C₂～C₈烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂环或碳环；‑OR₁₂(醚)，‑OCOR₁₂(酯)，‑OCOCH₃(乙酸酯)，‑OC(O)OR₁₂(碳酸酯),OC(O)CH(R₁₂)NHAa(Aa是氨基酸基团)，‑NR₁₂R_12'(胺)，‑NR₁₂COR_12'(胺)，‑NR₁₂NR_12'NR_12"(胺)，‑OCONR₁₂R_12’(氨基甲酸酯)；‑NR₁₂(C＝NH)NR_12'R_12”(胍)；(氨基酸或肽，其中Aa是氨基酸或多肽，p代表0‑6)；‑NR₁₂CO(Aa)p(氨基酸或肽，其中Aa是氨基酸或多肽，p代表0‑6)。‑N(R₁₂)CONR_12'R_12”(尿素)；‑OCSNHR₁₂(硫代氨基甲酸酯)；‑SH(硫醇)；‑SR₁₂(硫化物)；‑S(O)R₁₂(亚砜)；‑S(O₂)R₁₂(砜)；‑SO₃，HSO₃，HSO₂或HSO₃‑,SO₃^2‑or‑HSO₂‑(亚硫酸盐)的盐；‑OSO₃‑；‑N(R₁₂)SOOR_12'(磺酰胺)；H₂S₂O₅或S₂O₅^2‑(偏亚硫酸氢盐)的盐；PO₃SH₃，PO₂S₂H₂，POS₃H₂，PS₄H₂或PO₃S^3‑，PO₂S₂^3‑，POS₃^3‑，PS₄^3‑(单‑，二‑，三‑和四硫代磷酸酯)的盐；‑(R₁₂O)₂POSR_12’(硫代磷酸酯)；HS₂O₃或S₂O₃^2‑(硫代硫酸盐)的盐；HS₂O₄或S₂O₄^2‑(连二亚硫酸盐)的盐，(P(＝S)(OR₁₂)(S)(OH))或与阳离子形成的盐(二硫代磷酸酯)；‑N(R₁₂)OR_12'(羟胺衍生物)；R₁₂C(＝O)NOH或与阳离子(异羟肟酸)形成的盐；(HOCH₂SO₂‑或其盐(甲醛次硫酸盐)；‑N(R₁₂)COR_12'(酰胺)；R₁₂R_12'R_12'NPO₃H(三烷基磷酰胺或氨基磷酸)；或ArAr'Ar”NPO3H(三芳基鏻)；OP(O)(OM₁)(OM₂)，OCH₂OP(O)(OM₁)(OM₂)，OSO₃M₁；O‑糖苷(葡糖苷，半乳糖苷，甘露糖苷，葡萄糖醛酸苷，阿洛糖苷，果糖苷等)，NH‑糖苷，S‑糖苷或CH₂‑糖苷；M₁和M₂独立地为H，Na，K，Ca，Mg，NH₄，NR₁'R₂'R₃'；R₁'，R₂'和R₃'独立地为H，C₁～C₈烷基；Ar，Ar'，Ar”是C₃‑C₈芳基或杂芳基。R₁₁是H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂芳基。R₁₂，R₁₂’和R₁₂”独立地选自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂芳基，杂环或碳环。X是S，O，NH，SO，SO₂或CH₂。m是0或1；n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20。L是连接体或连接体‑细胞结合分子(Q)共价结合簇，或连接体上具有能够与细胞结合剂(CBA)连接的官能团的连接体。L最好是可释放的连接体，其结构式为：‑Ww‑(Aa)r‑Tt‑；或‑Ww‑(Aa)r‑Tt‑Q；或Q‑Ww‑(Aa)r‑Tt‑；其中W是延伸单元；w是0或1；Aa是包含独立氨基酸的氨基酸单元；r是范围从0到100的整数。延伸物单元W可以含有自我牺牲型或非自我牺牲型组分，肽基单元，腙键，二硫化物，酯，肟，酰胺或硫醚键。自我牺牲组分包括但不限于与对氨基苄基氨基甲酰基(PAB)基团电子相似的芳香族化合物，例如2‑氨基咪唑‑5‑甲醇衍生物，杂环PAB类似物，β‑葡糖苷酸和邻位对‑氨基苄基。自我牺牲型连接体组分最好具有以下结构之一：(*)原子是附加的间隔子或可释放的连接体单元或细胞毒性剂和/或结合分子(CBA)的连接点，X¹，Y¹，Z²和Z³独立地为NH，O或S；Z¹独立地为H，NH，O或S；v是0或1；Q¹独立地为H，OH，C₁～C₆烷基，(OCH₂CH₂)_n，F,Cl,Br,I,OR₁₂,SR₁₂,NR₁₂R₁₂’,N＝NR₁₂,N＝R₁₂,NR₁₂R₁₂’,NO₂,SOR₁₂R₁₂’,SO₂R₁₂,SO₃R₁₂,OSO₃R₁₂,PR₁₂R₁₂’,POR₁₂R₁₂’,PO₂R₁₂R₁₂’,OPO(OR₁₂)(OR₁₂’),或OCH₂PO(OR₁₂(OR₁₂’)其中R₁₂和R₁₂'如上所定义；优选R₁₂和R₁₂'独立地选自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基；或药用阳离子盐。非自我牺牲型连接体组分具有以下结构之一：*(CH₂CH₂O)_r*；其中(*)原子是附加间隔子或可释放连接体，细胞毒性剂和/或结合分子的附着点；X¹，Y¹，Q¹，R¹²，R^12'如上定义；r是0～100；p和q独立地选自0,1,2,3,4,5或6。间隔基(T)是具有1至10个碳原子的直链，支链或环状烷基，烯基，炔基或芳基，或T可以是聚乙二醇(‑CH₂CH₂O‑)间隔基；t是0或1～100。T也可以在酰胺键水解时进行环化，这种酰胺包括取代和未取代的4‑氨基丁酸酰胺，适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环体系和2‑氨基苯基丙酸酰胺。Q是细胞结合剂/分子(CBA)，或能够与细胞结合剂连接的官能团，或能够与连接剂连接在细胞结合剂上的官能团。官能团选自巯基，胺，肼，烷氧基氨基，二硫化物取代基，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，羧酸，N‑羟基琥珀酰亚胺酯，酮，酯，醛，炔基，链烯基或被保护的硫醇或二硫化物基团，SAc，SSR₁或SSAr。Ar是芳族基团或杂芳族基团。Q可以是以下结构之一：其中D为H，‑NO₂，SO₃‑，CN或F；Aa,r,p,q,m,和n如上所述；w和w'分别为0或1；R₁’,R₂’,R₃’,和R₄’分别为H,CH₃,C₂H₅,C₃H₇,CH₂OH,CH₂CH₂OH。