[发明专利]鹅膏毒素的衍生物及其与细胞结合分子的偶联

权利要求书

1.式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中，

代表连接芳香环的任何碳位置的单键；

表示任选的单键或缺省键；

R₁和R₂独立选择于H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₃)CH₂OH，CH(OH)CH₃，C₁-C₈烷基，–OR₁₂，C₂-C₈烯基，炔基，杂烷基，–OCOR₁₂，–OC(＝O)OR₁₂，–OC(＝O)NHR₁₂，C₃-C₈芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基和烷基羰基；

R₃和R₄独立选择于H，OH，–OR₁₂，–OCOR₁₂，–OCOCH₃，–OCOOR₁₂，–OC(＝O)NHR₁₂，-OP(O)(OR₁₂)(OR₁₂’)，-OP(O)(NHR₁₂)(NHR₁₂’)，O-SO₃^-，和O-糖苷；

R₅选自H，OH，NH₂，NHOH，NHNH₂，–OR₁₂，–NHR₁₂，NHNHR₁₂，–NR₁₂R₁₂’，和N(H)(R₁₂)R₁₃CO(Aa)_p，其中Aa为氨基酸或多肽，p代表0-6；

R₆选自H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₂OH)₂，CH(CH₃)OH，CH₂CH₂OH，PrOH，BuOH，C₁～C₈烷基，–OR₁₂，C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基，–OCOR₁₂，C₃～C₈芳基，杂环和碳环；

R₇，R₈和R₉独立选择于H，OH，CH₃，CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH₂CH(OH)CH₂OH，CH(CH₂OH)₂，CH₂C(OH)(CH₂OH)₂，CH₂C(OH)(CH₃)(CH₂OH)，CH₂C(OH)(CH(CH₃)₂)(CH₂OH)，CH₂CH₂OH，PrOH，BuOH，CH₂COOH，CH₂CH₂COOH，CH(OH)COOH，CH₂CONH₂，CH₂CH₂CONH₂，CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂，C₁～C₈烷基，CH₂Ar，CH₂SH，CH₂SR₁₂，CH₂SSR₁₂，CH₂SSAr，CH₂CH₂SCH₃，–OR₁₂，C₂～C₈烯基，炔基，杂烷基，–OCOR₁₂，C₃～C₈芳基，杂环和碳环；

R₁₀选自H，NH₂，OH，SH，NO₂，卤素，-NHOH，-N₃；-CN；C₁～C₈烷基，C₂～C₈烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂环或碳环；-OR₁₂，-OCOR₁₂，-OCOCH₃，-OC(O)OR₁₂，-OC(O)CH(R₁₂)NHAa，-NR₁₂R₁₂’，-NR₁₂COR₁₂’，-NR₁₂NR₁₂’NR₁₂”，-OCONR₁₂R₁₂’；-NR₁₂(C＝NH)NR₁₂’R₁₂”；-NR₁₂CO(Aa)_p；-N(R₁₂)CONR₁₂’R₁₂”；-OCSNHR₁₂；-SH；-SR₁₂；-S(O)R₁₂；-S(O₂)R₁₂；-SO₃，HSO₃，HSO₂或HSO₃-，SO₃^2-或-HSO₂-的盐；-OSO₃-；-N(R₁₂)SOOR₁₂’；H₂S₂O₅或S₂O₅^2-的盐；PO₃SH₃，PO₂S₂H₂，POS₃H₂，PS₄H₂或PO₃S^3-，PO₂S₂^3-，POS₃^3-，PS₄^3-的盐；-(R₁₂O)₂POSR₁₂’；HS₂O₃或S₂O₃^2-的盐；HS₂O₄或S₂O₄^2-的盐，(P(＝S)(OR₁₂)(S)(OH))或其与阳离子形成的盐；-N(R₁₂)OR₁₂’；R₁₂C(＝O)NOH或其与阳离子形成的盐；HOCH₂SO₂-或其盐；-N(R₁₂)COR₁₂’；R₁₂R₁₂’R₁₂”NPO₃H；或ArAr’Ar”NPO₃H；OP(O)(OM₁)(OM₂)，OCH₂OP(O)(OM₁)(OM₂)，OSO₃M₁；O-糖苷，NH-糖苷，S-糖苷和CH₂-糖苷；M₁和M₂独立地为H，Na，K，Ca，Mg，NH₄，或NR₁’R₂’R₃’；R₁’，R₂’和R₃’独立地为H，C₁～C₈烷基；Ar，Ar’，Ar”是C₃-C₈芳基或杂芳基；Aa是氨基酸或多肽，p代表0-6；

R₁₁是H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基或杂芳基；

R₁₂，R₁₂’和R₁₂”独立地选自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂芳基，杂环和碳环；

X是S，O，NH，SO，SO₂或CH₂；

m是0或1；n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；

L的结构式包括：-Ww-(Aa)r-Tt-；或-Ww-(Aa)r-Tt-Q；或-Q-Ww-(Aa)r-Tt-；其中W是延伸单元；w是0或1；Aa是包含独立氨基酸的氨基酸单元；r是范围从0到100的整数；延伸物单元W含有自我牺牲型或非自我牺牲型组分，肽基单元，腙键，二硫化物，酯，肟，酰胺或硫醚键；其中T是具有1至10个碳原子的直链，支链或环状烷基，烯基，炔基或芳基，或T是聚乙二醇间隔基；t是0或1～100；或T在酰胺键水解时进行环化，所述酰胺包括取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺，适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环体系和2-氨基苯基丙酸酰胺；

其中所述自我牺牲型组分选自以下结构：

*原子是附加的间隔子或可释放的连接体单元或细胞毒性剂和/或细胞结合剂的连接点，X¹，Y¹，Z²和Z³独立地为NH，O或S；Z¹独立地为H，NH，O或S；v是0或1；Q¹独立地为H，OH，C₁～C₆烷基，(OCH₂CH₂)_n，F，Cl，Br，I，OR₁₂，SR₁₂，NR₁₂R₁₂’，N＝NR₁₂，N＝R₁₂，NR₁₂R₁₂’，NO₂，SOR₁₂R₁₂’，SO₂R₁₂，SO₃R₁₂，OSO₃R₁₂，PR₁₂R₁₂’，POR₁₂R₁₂’，PO₂R₁₂R₁₂’，OPO(OR₁₂)(OR₁₂’)，或OCH₂PO(OR₁₂)(OR₁₂’)，其中R₁₂和R₁₂’独立地选自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈链烯基，炔基，杂烷基；C₃～C₈芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基；和药用阳离子盐；

所述非自我牺牲型组分选自以下结构：

*(CH2CH2O)r*，

其中*原子是附加间隔子或可释放连接体，细胞毒性剂和/或结合分子的附着点；X¹，Y¹，Q¹，R₁₂，R₁₂’如上定义；r是0～100；p和q独立地选自0，1，2，3，4，5或6；

其中Q是细胞结合剂，或能够与细胞结合剂连接的官能团，或能够与连接剂连接在细胞结合剂上的官能团，其中所述官能团选自巯基，胺，肼，烷氧基氨基，二硫化物取代基，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，羧酸，N-羟基琥珀酰亚胺酯，酮，酯，醛，炔基，链烯基或被保护的硫醇或二硫化物基团，SAc，SSR₁或SSAr；其中Ar是芳族基团或杂芳族基团。