[发明专利]金属-β-内酰胺酶的抑制剂

摘要

本发明涉及起细菌金属‑β‑内酰胺酶的抑制剂作用的某些化合物，特别是吲哚衍生物。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗细菌感染中的用途。

主权项

1.一种式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如下所示：其中A1、A2、A3或A4选自C或N，条件是A1、A2、A3或A4中仅一个或两个可以是N；R1选自氢或(1‑4C)烷基，所述(1‑4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR1AR1B或(1‑4C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；R2选自：i.‑C(O)OH；ii.‑C(O)OR2A，其中R2A选自(1‑6C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基(1‑2C)烷基、芳基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基或杂环基‑(1‑2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；iii.‑C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1‑6C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基(1‑2C)烷基、芳基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基或杂环基‑(1‑2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；iv.‑C(O)NR2DNR2BR2E；其中R2D选自氢或(1‑6C)烷基并且R2B和R2C如上所定义；v.四唑基；vi.三唑基；vii.‑B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1‑6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1‑2C)烷基取代；viii.三氟甲基酮；并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：‑Y2‑X2‑Z2其中Y2是不存在的或者是式‑[CRA1RA2]m‑的连接基基团，其中m是选自1、2、3或4的整数，并且RA1和RA2各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X2是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(ORA3)‑、‑N(RA3)‑、‑N(RA3)‑C(O)‑、‑N(RA3)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(RA3)‑、‑N(RA3)C(O)N(RA3)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(RA3)‑、或‑N(RA3)SO2‑，其中RA3选自氢或甲基；并且Z2是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5和S(O)2NRA4RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或者RA4和RA5可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑6元杂环；并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA6RA7、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基取代；其中RA6和RA7选自氢或(1‑2C)烷基；R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：‑Y3‑X3‑Z3其中Y3是不存在的或者是式‑[CRB1RB2]n‑的连接基基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X3是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(ORB3)‑、‑N(RB3)‑、‑N(RB4)‑C(O)‑、‑N(RB4)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(RB3)‑、‑N(RB4)C(O)N(RB3)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(RB3)‑、或‑N(RB4)SO2‑，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且Z3是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6和S(O)2NRB5RB6；其中RB5和RB6各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或者RB5和RB6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环；并且其中存在于Z3上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB7RB8、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基取代；其中RB7和RB8选自氢或(1‑2C)烷基；或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环，所述4‑7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6和S(O)2NRB5RB6取代；R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团‑Y4‑X4‑Z4其中Y4是不存在的或者是式‑[CR4AR4B]p‑的连接基基团，其中p是选自1或2、3或4的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X4是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR4C)‑、‑N(R4C)‑、‑N(R4D)‑C(O)‑、‑N(R4D)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R4C)‑、‑N(R4D)C(O)N(R4C)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(R4C)‑、或‑N(R4D)SO2‑，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且Z4是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F和S(O)2NR4ER4F；其中R4E和R4F各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或者R4E和R4F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环；并且其中存在于Z4上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4GR4H、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基取代；其中R4G和R4H选自氢或(1‑2C)烷基；或者R4C和Z4可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环，所述4‑7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、或C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F和S(O)2NR4ER4F取代；条件是当R3是含有少于四个非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团‑Y5‑X5‑Z5其中：Y5是不存在的或者是式–[CR5AR5B]q‑的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R5A和R5B各自独立地选自氢或甲基；X5是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR5C)‑、‑N(R5C)‑、‑N(R5D)‑C(O)‑、‑N(R5D)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R5C)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(R5C)‑、或‑N(R54D)SO2‑，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且Z5是氢或(1‑4C)烷基，所述(1‑4C)烷基任选地还被一个或更多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1‑2C)烷氧基的取代基基团取代；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团‑Y6‑X6‑Z6其中：Y6是不存在的或者是式‑[CR6AR6B]q‑的连接基基团，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X6是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR6C)‑、‑N(R6C)‑、‑N(R6D)‑C(O)‑、‑N(R6D)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R6C)‑、‑N(R6D)C(O)N(R6C)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(R6C)‑、或‑N(R6D)SO2‑，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且Z6是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F；其中R6E和R6F各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或者R6E和R6F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环；并且其中存在于Z6上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6GR6H、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基取代；其中R6G和R6H选自氢或(1‑2C)烷基；或者R6C和Z6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环，所述4‑7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、或C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F取代；R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团‑Y7‑X7‑Z7其中：Y7是不存在的或者是式‑[CR7AR7B]q‑的连接基基团，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X7是不存在的或者是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR7C)‑、‑N(R7C)‑、‑N(R7D)‑C(O)‑、‑N(R7D)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R7C)‑、‑N(R7D)C(O)N(R7C)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(R7C)‑、或‑N(R7D)SO2‑，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且Z7是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基‑(1‑2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环；并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1‑2C)烷基；或者R7C和Z7可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4‑7元杂环，所述4‑7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、或C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F取代。