[发明专利]多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂

摘要

本发明涉及多发性内分泌瘤蛋白(menin)与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂，含有其的药物组合物，和它们在治疗癌症和由多发性内分泌瘤蛋白‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

主权项

1.式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C和D各自独立地选自‑C(RA1)(RA2)‑，‑C(RA1)(RA2)‑C(RA1)(RA2)‑，‑C(＝O)‑和‑C(RA1)(RA2)‑C(＝O)‑，其中A、B、C和D中不超过一种是‑C(RA1)(RA2)‑C(＝O)‑或‑C(＝O)‑；L选自‑C1‑6亚烷基‑和‑(C1‑4亚烷基)a‑Y‑(C1‑4亚烷基)b‑，其中所述C1‑6亚烷基和所述‑(C1‑4亚烷基)a‑Y‑(C1‑4亚烷基)b‑基团中的任意C1‑4亚烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C1‑3烷基，C1‑3烷氧基，C1‑3卤代烷基，C1‑3卤代烷氧基，氨基，C1‑3烷基氨基，和二(C1‑3烷基)氨基；Y独立地选自‑O‑，‑S‑，‑S(＝O)‑，‑S(＝O)2‑，‑C(＝O)‑，‑C(＝O)NRy‑，‑C(＝O)O‑，‑OC(＝O)NRy‑，‑NRy‑，‑NRyC(＝O)O‑，‑NRyC(＝O)NRy‑，‑S(＝O)2NRy‑，‑C(＝NRz)‑，和‑C(＝NRz)‑NRy‑，其中各Ry独立地选自H或C1‑6烷基，和其中各Rz独立地选自H，C1‑6烷基，和CN；Cy是C6‑14芳基，C3‑18环烷基，5‑16元杂芳基，或4‑18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy；各RCy独立地选自卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，和S(O)2NRc1Rd1；R1是H，Cy1，卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2，和S(O)2NRc2Rd2；Z是式(Z‑1)或(Z‑2)的基团：X1选自CR7和N；X2选自S，CR8，和N；X3选自CH，S，O，和NRN；X4选自CR9和N；代表单键或双键，其中式(Z‑1)基团中的一个是双键而另一个是单键；各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9独立地选自H，卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；RN是H或C1‑6烷基，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，和S(O)2NRc3Rd3；A1选自H，卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4卤代烷氧基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，和S(O)2NRc4Rd4；A2选自H，卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4卤代烷氧基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，和S(O)2NRc5Rd5；各RA1独立地选自H，卤代，C1‑4烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷基，C1‑4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；各RA2独立地选自H，卤代，C1‑4烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷基，C1‑4卤代烷氧基，CN，NO2，和OH；各Cy1独立地选自C6‑14芳基，C3‑18环烷基，5‑16元杂芳基和4‑18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自RCy1；各RCy1独立地选自卤代，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4氰基烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO2，ORa6，SRa6，C(O)Rb6，C(O)NRc6Rd6，C(O)ORa6，OC(O)Rb6，OC(O)NRc6Rd6，C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6C(＝NRe6)NRc6Rd6，NRc6Rd6，NRc6C(O)Rb6，NRc6C(O)ORa6，NRc6C(O)NRc6Rd6，NRc6S(O)Rb6，NRc6S(O)2Rb6，NRc6S(O)2NRc6Rd6，S(O)Rb6，S(O)NRc6Rd6，S(O)2Rb6，和S(O)2NRc6Rd6；各Ra1，Rb1，Rc1，Rd1，Ra2，Rb2，Rc2，Rd2，Ra3，Rb3，Rc3，Rd3，Ra4，Rb4，Rc4，Rd4，Ra5，Rb5，Rc5，Rd5，Ra6，Rb6，Rc6和Rd6独立地选自H，C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，C6‑10芳基‑C1‑6烷基，C3‑10环烷基‑C1‑6烷基，(5‑10元杂芳基)‑C1‑6烷基，和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C6‑10芳基，C3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，C6‑10芳基‑C1‑6烷基，C3‑10环烷基‑C1‑6烷基，(5‑10元杂芳基)‑C1‑6烷基，和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑6烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自Rg；各Re1，Re2，Re3，Re4，Re5和Re6独立地选自H，C1‑4烷基，和CN；各Rg独立地选自OH，NO2，CN，卤代，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑4卤代烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6卤代烷氧基，氰基‑C1‑3烷基，HO‑C1‑3烷基，氨基，C1‑6烷基氨基，二(C1‑6烷基)氨基，硫醇，C1‑6烷硫基，C1‑6烷基亚磺酰基，C1‑6烷基磺酰基，羧基，C1‑6烷基羰基，和C1‑6烷氧羰基；n是0或1；m是0或1；a是0或1；和b是0或1,其中任意环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代；和其中所述化合物不是：