[发明专利]多发性内分泌瘤蛋白-MLL相互作用的抑制剂

权利要求书

1.式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A、B、C和D各自独立地选自-C(R^A1)(R^A2)-，-C(R^A1)(R^A2)-C(R^A1)(R^A2)-，-C(＝O)-和-C(R^A1)(R^A2)-C(＝O)-，其中A、B、C和D中不超过一种是-C(R^A1)(R^A2)-C(＝O)-或-C(＝O)-；

L选自-C_1-6亚烷基-和-(C_1-4亚烷基)_a-Y-(C_1-4亚烷基)_b-，其中所述C_1-6亚烷基和所述-(C_1-4亚烷基)_a-Y-(C_1-4亚烷基)_b-基团中的任意C_1-4亚烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代，CN，OH，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_1-3卤代烷基，C_1-3卤代烷氧基，氨基，C_1-3烷基氨基，和二(C_1-3烷基)氨基；

Y独立地选自-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-C(＝O)NR^y-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)NR^y-，-NR^y-，-NR^yC(＝O)O-，-NR^yC(＝O)NR^y-，-S(＝O)₂NR^y-，-C(＝NR^z)-，和-C(＝NR^z)-NR^y-，其中各R^y独立地选自H或C_1-6烷基，和其中各R^z独立地选自H，C_1-6烷基，和CN；

Cy是C_6-14芳基，C_3-18环烷基，5-16元杂芳基，或4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R^Cy；

各R^Cy独立地选自卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO₂，OR^a1，SR^a1，C(O)R^b1，C(O)NR^c1R^d1，C(O)OR^a1，OC(O)R^b1，OC(O)NR^c1R^d1，C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1R^d1，NR^c1C(O)R^b1，NR^c1C(O)OR^a1，NR^c1C(O)NR^c1R^d1，NR^c1S(O)R^b1，NR^c1S(O)₂R^b1，NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1，S(O)R^b1，S(O)NR^c1R^d1，S(O)₂R^b1，和S(O)₂NR^c1R^d1，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a1，SR^a1，C(O)R^b1，C(O)NR^c1R^d1，C(O)OR^a1，OC(O)R^b1，OC(O)NR^c1R^d1，C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1R^d1，NR^c1C(O)R^b1，NR^c1C(O)OR^a1，NR^c1C(O)NR^c1R^d1，NR^c1S(O)R^b1，NR^c1S(O)₂R^b1，NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1，S(O)R^b1，S(O)NR^c1R^d1，S(O)₂R^b1，和S(O)₂NR^c1R^d1；

R¹是H，Cy¹，卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，CN，NO₂，OR^a2，SR^a2，C(O)R^b2，C(O)NR^c2R^d2，C(O)OR^a2，OC(O)R^b2，OC(O)NR^c2R^d2，C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^b2，NR^c2C(O)OR^a2，NR^c2C(O)NR^c2R^d2，NR^c2S(O)R^b2，NR^c2S(O)₂R^b2，NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2，S(O)R^b2，S(O)NR^c2R^d2，S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a2，SR^a2，C(O)R^b2，C(O)NR^c2R^d2，C(O)OR^a2，OC(O)R^b2，OC(O)NR^c2R^d2，C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^b2，NR^c2C(O)OR^a2，NR^c2C(O)NR^c2R^d2，NR^c2S(O)R^b2，NR^c2S(O)₂R^b2，NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2，S(O)R^b2，S(O)NR^c2R^d2，S(O)₂R^b2，和S(O)₂NR^c2R^d2；

Z是式(Z-1)或(Z-2)的基团：

X¹选自CR⁷和N；

X²选自S，CR⁸，和N；

X³选自CH，S，O，和NR^N；

X⁴选自CR⁹和N；

代表单键或双键，其中式(Z-1)基团中的一个是双键而另一个是单键；

各R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹独立地选自H，卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，CN，NO₂，OR^a3，SR^a3，C(O)R^b3，C(O)NR^c3R^d3，C(O)OR^a3，OC(O)R^b3，OC(O)NR^c3R^d3，C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3R^d3，NR^c3C(O)R^b3，NR^c3C(O)OR^a3，NR^c3C(O)NR^c3R^d3，NR^c3S(O)R^b3，NR^c3S(O)₂R^b3，NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3，S(O)R^b3，S(O)NR^c3R^d3，S(O)₂R^b3，和S(O)₂NR^c3R^d3，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a3，SR^a3，C(O)R^b3，C(O)NR^c3R^d3，C(O)OR^a3，OC(O)R^b3，OC(O)NR^c3R^d3，C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3R^d3，NR^c3C(O)R^b3，NR^c3C(O)OR^a3，NR^c3C(O)NR^c3R^d3，NR^c3S(O)R^b3，NR^c3S(O)₂R^b3，NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3，S(O)R^b3，S(O)NR^c3R^d3，S(O)₂R^b3，和S(O)₂NR^c3R^d3；

R^N是H或C_1-6烷基，其任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a3，SR^a3，C(O)R^b3，C(O)NR^c3R^d3，C(O)OR^a3，OC(O)R^b3，OC(O)NR^c3R^d3，C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3R^d3，NR^c3C(O)R^b3，NR^c3C(O)OR^a3，NR^c3C(O)NR^c3R^d3，NR^c3S(O)R^b3，NR^c3S(O)₂R^b3，NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3，S(O)R^b3，S(O)NR^c3R^d3，S(O)₂R^b3，和S(O)₂NR^c3R^d3；

A¹选自H，卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO₂，OR^a4，SR^a4，C(O)R^b4，C(O)NR^c4R^d4，C(O)OR^a4，OC(O)R^b4，OC(O)NR^c4R^d4，C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4，NR^c4S(O)₂R^b4，NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4，S(O)R^b4，S(O)NR^c4R^d4，S(O)₂R^b4，和S(O)₂NR^c4R^d4，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a4，SR^a4，C(O)R^b4，C(O)NR^c4R^d4，C(O)OR^a4，OC(O)R^b4，OC(O)NR^c4R^d4，C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4，NR^c4S(O)₂R^b4，NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4，S(O)R^b4，S(O)NR^c4R^d4，S(O)₂R^b4，和S(O)₂NR^c4R^d4；

A²选自H，卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO₂，OR^a5，SR^a5，C(O)R^b5，C(O)NR^c5R^d5，C(O)OR^a5，OC(O)R^b5，OC(O)NR^c5R^d5，C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5R^d5，NR^c5C(O)R^b5，NR^c5C(O)OR^a5，NR^c5C(O)NR^c5R^d5，NR^c5S(O)R^b5，NR^c5S(O)₂R^b5，NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5，S(O)R^b5，S(O)NR^c5R^d5，S(O)₂R^b5，和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a5，SR^a5，C(O)R^b5，C(O)NR^c5R^d5，C(O)OR^a5，OC(O)R^b5，OC(O)NR^c5R^d5，C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5R^d5，NR^c5C(O)R^b5，NR^c5C(O)OR^a5，NR^c5C(O)NR^c5R^d5，NR^c5S(O)R^b5，NR^c5S(O)₂R^b5，NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5，S(O)R^b5，S(O)NR^c5R^d5，S(O)₂R^b5，和S(O)₂NR^c5R^d5；

各R^A1独立地选自H，卤代，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，CN，NO₂，和OH；

各R^A2独立地选自H，卤代，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，CN，NO₂，和OH；

各Cy¹独立地选自C_6-14芳基，C_3-18环烷基，5-16元杂芳基和4-18元杂环烷基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R^Cy1；

各R^Cy1独立地选自卤代，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4氰基烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，CN，NO₂，OR^a6，SR^a6，C(O)R^b6，C(O)NR^c6R^d6，C(O)OR^a6，OC(O)R^b6，OC(O)NR^c6R^d6，C(＝NR^e6)NR^c6R^d6，NR^c6C(＝NR^e6)NR^c6R^d6，NR^c6R^d6，NR^c6C(O)R^b6，NR^c6C(O)OR^a6，NR^c6C(O)NR^c6R^d6，NR^c6S(O)R^b6，NR^c6S(O)₂R^b6，NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6，S(O)R^b6，S(O)NR^c6R^d6，S(O)₂R^b6，和S(O)₂NR^c6R^d6，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a6，SR^a6，C(O)R^b6，C(O)NR^c6R^d6，C(O)OR^a6，OC(O)R^b6，OC(O)NR^c6R^d6，C(＝NR^e6)NR^c6R^d6，NR^c6C(＝NR^e6)NR^c6R^d6，NR^c6R^d6，NR^c6C(O)R^b6，NR^c6C(O)OR^a6，NR^c6C(O)NR^c6R^d6，NR^c6S(O)R^b6，NR^c6S(O)₂R^b6，NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6，S(O)R^b6，S(O)NR^c6R^d6，S(O)₂R^b6，和S(O)₂NR^c6R^d6；

各R^a1，R^b1，R^c1，R^d1，R^a2，R^b2，R^c2，R^d2，R^a3，R^b3，R^c3，R^d3，R^a4，R^b4，R^c4，R^d4，R^a5，R^b5，R^c5，R^d5，R^a6，R^b6，R^c6和R^d6独立地选自H，C_1-6烷基，C_1-4卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C_6-10芳基-C_1-6烷基，C_3-10环烷基-C_1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C_1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_6-10芳基，C_3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C_6-10芳基-C_1-6烷基，C_3-10环烷基-C_1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C_1-6烷基，和(4-10元杂环烷基)-C_1-6烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自R^g；

各R^e1，R^e2，R^e3，R^e4，R^e5和R^e6独立地选自H，C_1-4烷基，和CN；

各R^g独立地选自OH，NO₂，CN，卤代，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-4卤代烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，氰基-C_1-3烷基，HO-C_1-3烷基，氨基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基，硫醇，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，羧基，C_1-6烷基羰基，和C_1-6烷氧羰基；

n是0或1；

m是0或1；

a是0或1；和

b是0或1,

其中任意环烷基或杂环烷基任选地被1或2个氧代基团进一步取代；和

其中所述化合物不是：