[发明专利]制备尼达尼布的方法

摘要

本发明涉及合成通用名称为尼达尼布的式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯的方法。本发明的方法包括：a)使氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与乙酸酐在130‑140℃的温度下反应，从而提供1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯；b)使1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯；c)使(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸酯与N‑(4‑氨基苯基)‑N,4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺反应，随后在不分离中间体的情况下与甲醇或乙醇中的碱金属氢氧化物或碱金属醇盐反应，从而提供(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯，其中在50‑100℃的温度下进行所述反应(1)。

主权项

制备式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯的方法，其特征在于其包括：a)使氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与乙酸酐在130–140℃的温度下反应，从而提供式3的1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯，b)使式3的1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供式2的(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯，c)使式2的(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与N‑(4‑氨基苯基)‑N,4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺反应，并随后在不分离中间体的情况下与甲醇或乙醇中的碱金属氢氧化物或碱金属醇盐反应，从而提供式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯，其中在50‑100℃的温度下进行所述反应。