[发明专利]制备尼达尼布的方法

说明书

本发明涉及合成通用名称为尼达尼布的式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯的方法。本发明的方法包括：a)使氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与乙酸酐在130‑140℃的温度下反应，从而提供1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯；b)使1‑乙酰基‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯；c)使(E)‑1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸酯与N‑(4‑氨基苯基)‑N,4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺反应，随后在不分离中间体的情况下与甲醇或乙醇中的碱金属氢氧化物或碱金属醇盐反应，从而提供(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯，其中在50‑100℃的温度下进行所述反应(1)。

技术领域

本发明涉及合成通用名称为尼达尼布(intedanib)或,宁特达尼(nintedanib)的式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法。

尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的联合抑制剂，并用作蛋白质酪氨酸激酶受体的选择性拮抗剂。它被设计成用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，与其他活性成分组合还用于治疗某些类型的癌症。尼达尼布与多西紫杉醇的组合被设计成用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。

背景技术

专利申请WO0127081首先描述了式1的尼达尼布的制备(反应图式1)。

在该合成中，将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为式Et-2的(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为61％。化合物Et-2随后与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。未提及该反应步骤的收率。

J.Med.Chem.2009,52,4466-4480(反应图式2)出版了对上文提到的尼达尼布1的制备方法的改良。

反应图式2其中，首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化成式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为73％。接着将中间体3转化为式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，但未提及收率。随后化合物2与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。该反应步骤的收率为77％。上述合成的一个弱点是第一步中化合物3的收率相对较低。上述合成的一个显著缺点是在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作为溶剂，并且使用有毒的哌啶作为碱。

适于工业生产的式1的尼达尼布的制备方法描述于专利申请WO2009071523(反应图式3)中。

首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为1-氯乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为93.5％。然后使这种化合物与原苯甲酸三甲酯反应，从而产生(E)-1-氯乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为91.7％。然后除去氯乙酰基，产生(E)-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为94.6％，最后这种化合物与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应提供式1的尼达尼布，收率为89％。上述合成的弱点是在第一步中使用昂贵的氯代乙酸酐作为酰化剂。上述合成的一个相当大的缺点是在第三步中形成作为副产物的有毒的氯乙酸甲酯。

发明内容