[发明专利]GDF‑8抑制剂

摘要

本申请公开了2,2’‑联吡啶化合物，以及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物及其药用盐、前药和N‑氧化物(及其溶剂化物和水合物)，其中R1、Z和n如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物抑制GDF8，且可用于通过阻断GDF8信号传导来治疗疾病。

主权项

具有式(I°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N‑氧化物，或其溶剂化物或水合物：其中n为1、2、3或4；R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、‑Ra或‑C1‑6烷基‑Ra，其中Ra为‑ORS1、‑SRS1、‑NRS1RS1、‑C(O)RS1、‑C(O)ORS1、‑C(O)NRS1RS1、‑S(O)2NRS1RS1、‑OC(O)RS1、‑N(RS1)C(O)RS1、‑OC(O)ORS1、‑O(CH2)mC(O)NRS1RS1、‑N(RS1)C(O)ORS1、‑N(R)C(O)NRS1RS1、‑N(RS1)S(O)2NRS1RS1或‑N(RS1)S(O)2RS1；其中m为0、1、2或3；且其中各RS1独立地为氢、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1‑C6烷基、卤素、卤代C1‑C6烷基或氰基取代；p为1、2、3或4；R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、‑Rb或‑C1‑6烷基‑Rb，其中Rb为‑ORS4、‑SRS4、‑NRS4RS4、‑C(O)RS4、‑C(O)ORS4、‑C(O)NRS4RS4、‑S(O)2NRS4RS4、‑OC(O)RS4、‑N(RS4)C(O)RS4、‑OC(O)ORS4、‑O(CH2)qC(O)NRS4RS4、‑N(RS4)C(O)ORS4、‑N(R)C(O)NRS4RS4、‑N(RS4)S(O)2NRS4RS4或‑N(RS4)S(O)2RS4；其中q为0、1、2或3；且其中各RS4独立地为氢、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1‑C6烷基、卤素、卤代C1‑C6烷基或氰基取代；Z为式的稠合二环，其中环A为Ar或6元Het，环B为5或6元Het，其中Z任选地被一个或两个‑RZ基团取代，所述‑RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、‑C1‑C6烷氧基、‑ORS2、‑SRS2、‑NRS22、‑C(O)RS2、‑C(O)ORS2、‑C(O)NRS22、‑S(O)2NRS22、‑S(O)2RS2、‑OC(O)RS2、‑N(RS2)C(O)RS2、‑OC(O)ORS2、‑OC(O)NRS22、‑N(RS2)C(O)ORS2、‑N(RS2)C(O)NRS22、‑N(RS2)S(O)2RS2、‑OP(O)(ORS2)2或‑CH2‑OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个‑RZ2基团取代；其中各RS2独立地为氢、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷基‑O‑C1‑C6烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1‑C6烷基、卤素、卤代C1‑C6烷基或氰基取代；且各‑RZ2独立地为卤素、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、‑C1‑C6烷氧基、‑ORS3、‑SRS3、‑NRS32、‑C(O)RS3、‑C(O)ORS3、‑C(O)NRS32、‑S(O)2NRS32、‑S(O)2RS3、‑OC(O)RS3、‑N(RS3)C(O)RS3、‑OC(O)ORS3、‑OC(O)NRS32、‑N(RS3)C(O)ORS3、‑N(RS3)C(O)NRS32、‑N(RS3)S(O)2RS3、‑OP(O)(ORS3)2或‑CH2‑OP(O)(ORS3)；且其中各RS3独立地为氢、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1‑C6烷基、卤素、卤代C1‑C6烷基或氰基取代。