[发明专利]含有哌嗪酮的喹唑啉酮类PARP-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途

摘要

本发明公开了一类新的含有哌嗪酮的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类PARP‑1/2抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与PARP‑1/2相关的疾病药物中的用途。

主权项

如通式I所示化合物及其药用盐在式I中，R1、R2、R3和R4独立选自如下原子或基团或结构片断，包括(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；(2)取代或非取代的C1‑4直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑4直链或支链烯基、取代或非取代的C2‑4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；(3)取代或非取代的C3‑6环烷基、取代或非取代的3‑6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3‑6元环的氧杂环烷基和3‑6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、(CH2)n1ORx9、(CH2)n2NRx10Ry6、C1‑C3直链或支链烷基、卤素取代的C1‑C3直链或支链烷基、C2‑4直链或支链烯基、C2‑4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、C1‑3直链或支链烷基、卤素取代的C1‑C3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I；n1和n2独立地选自1、2、3；R6选自如下原子或基团或结构片断：(1)氢、取代或非取代的C1‑8直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑8直链或支链烯基、取代或非取代的C2‑8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；(2)取代或非取代的C3‑7环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3‑8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。