[发明专利]可用于治疗癌症的突变IDH1抑制剂

摘要

公开了式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开了变量A、B、Y、Z、X1、X2、R1‑4以及R13‑18。所述化合物可用于治疗癌症病症，特别是涉及突变IDH1酶的那些。还公开了包含式I或式II的化合物的药物组合物以及包括施用式I和式II的化合物的治疗方法。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键或双键；R1是C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)苯基或4个至10个环原子的单环或双环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、S和O的环原子，其中R1被0‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、‑(C0‑C6烷基)苯基、‑O‑(C0‑C6烷基)苯基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑O‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)CO2R5、‑(C0‑C6烷基)C(O)NR5R6、‑(C1‑C6烷基)OR5、‑(C0‑C6烷基)NR5R6、‑(C0‑C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、‑CO2H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基以及C1‑C6卤代烷氧基；R2是氢、卤素、羟基、氰基、‑CO2H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基或苯基，除了卤素、氰基和‑CO2H之外，R2中的每个可以具有被O、S或N(R5)替代的一个或多个亚甲基并且可以具有被N替代的一个或多个次甲基，或R2是5个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，并且除卤素、氰基和‑CO2H之外，R2中的每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、‑OR5、‑SR5、NR5R6、C1‑C6卤代烷基、苯基以及C1‑C6卤代烷氧基；R3是C1‑C6烷基、氰基、‑CO2R7、‑C(O)C1‑C6烷基、‑C(O)NR7R8或‑(C0‑C6烷基)NR7R8；R4是氢、羟基、卤素、氰基、‑CO2H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷基；A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个环原子独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0‑2个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑O(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)CO2R5以及‑(C0‑C6烷基)C(O)NR5R6；B是苯基、‑(C1‑C6烷基)苯基、‑(C2‑C6烯基)苯基、‑(C2‑C6炔基)苯基、C3‑C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中B被0‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C2烷基NR5R6、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)苯基、‑O‑(C0‑C6烷基)苯基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑O(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)CO2R9、‑(C0‑C6烷基)C(O)NR9R10、‑(C0‑C6烷基)NR9R10以及‑(C1‑C6烷基)OR9；或A和B可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述双环杂芳基被0‑2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基以及C1‑C6卤代烷氧基；R5、R6、R7、R9以及R10在每次出现时各自独立地选自氢、C1‑C6烷基和‑(C0‑C6烷基)环烷基；R8是氢、C1‑C6烷基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)苯基或4元至7元杂环烷基环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中每个R8被0‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)苯基、‑(C0‑C6烷基)CO2R11、‑(C0‑C6烷基)C(O)NR11R12、‑(C0‑C6烷基)NR11C(O)R12、‑(C1‑C6烷基)OR11以及‑(C0‑C6烷基)NR11R12；结合到相同氮原子的任何R5和R6或R7和R8可以合在一起以形成4元至7元单环杂环烷基环或6元至11元桥联的双环杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氰基、氧代基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基、‑(C0‑C6烷基)苯基、‑(C0‑C6烷基)CO2R11、‑(C0‑C6烷基)C(O)NR11R12、‑(C1‑C6烷基)OR11或‑(C0‑C6烷基)NR11R12、3个至7个碳的螺环稠合的环烷基环或3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环取代，其中1个至3个环原子选自O、S和N，所述3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环的N原子任选地被C1‑C6烷基取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1‑C6烷基或–(C0‑C4烷基)环烷基取代；结合到相同氮原子的任何R9和R10可以合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、‑(C0‑C6烷基)环烷基取代，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1‑C6烷基或–(C0‑C4烷基)环烷基取代；并且R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、C1‑C6烷基，和‑(C0‑C6烷基)环烷基。