[发明专利]GLP-1衍生物及其用途

摘要

本发明涉及通式I的GLP‑1类似物的衍生物，该衍生物包含附接至该GLP‑1类似物位置34、35、36、37或38处的Lys残基上的侧链，该侧链包含分支连接体，选自C18二酸、C20二酸和磺酸C16的第一和第二延长体，以及至少一个合并有乙二醇单元的连接体元件‑1。连接体元件‑1可并入可选的前连接体，和/或第一或第二后连接体中。本发明还涉及新型GLP‑1类似物、新型侧链中间产物及其制备和用于制备生物活性肽和蛋白质的用途，以及该类似物和衍生物的药物组合物和医学应用。该衍生物具有极长的半衰期且同时保持令人满意的效力，这使得它们可能适合于每月一次给药。

主权项

通式I的GLP‑1类似物的衍生物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：Xaa7‑Xaa8‑Glu‑Gly‑Thr‑Xaa12‑Thr‑Ser‑Asp‑Xaa16‑Ser‑Xaa18‑Xaa19‑Xaa20‑Glu‑Xaa22‑Xaa23‑Ala‑Xaa25‑Xaa26‑Xaa27‑Phe‑Ile‑Xaa30‑Xaa31‑Leu‑Xaa33‑Xaa34‑Xaa35‑Xaa36‑Xaa37‑Xaa38，其中Xaa7为L‑组氨酸、(S)‑2‑羟基‑3‑(1H‑咪唑‑4‑基)‑丙酸、D‑组氨酸、脱氨基组氨酸、高组氨酸、Nα‑乙酰基‑组氨酸、Nα‑甲酰基‑组氨酸、Nα‑甲基‑组氨酸、3‑吡啶基丙氨酸、2‑吡啶基丙氨酸或4‑吡啶基丙氨酸；Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1‑氨基环丙基)羧酸或(1‑氨基环丁基)羧酸；Xaa12为Phe或Leu；Xaa16为Val或Leu；Xaa18为Ser、Val、Arg或Leu；Xaa19为Tyr或Gln；Xaa20为Leu或Met；Xaa22为Gly或Glu；Xaa23为Gln、Glu或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Arg；Xaa27为Glu或Leu；Xaa30为Ala、Glu或Arg；Xaa31为Trp或His；Xaa33为Val；Xaa34为Arg、His、Asn、Gln或Lys；Xaa35为Gly、Ala或Lys；Xaa36为Arg、Gly或Lys；Xaa37为Gly、Pro或Lys；Xaa38为Lys或不存在；其中Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37和Xaa38中的至少一个为Lys；该衍生物包含附接至Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37或Xaa38的Lys残基上的侧链，该侧链包含：(i)化学式11的分支连接体化学式11：其中w为0‑2范围内的整数；(ii)选自化学式12、化学式12a和化学式13的第一和第二延长体：化学式12：化学式12a：和化学式13：以及(iii)至少一个化学式1的连接体元件‑1：化学式1：其中k为1‑23范围内的整数，且n为1‑5范围内的整数；其中所述分支连接体a)在其‑CO端经由可选的前连接体连接至Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37或Xaa38的Lys残基的ε氨基，并且b)在其两个‑NH端中的每一个处分别经由第一和第二后连接体分别连接至第一和第二延长体中每一个的‑CO端；并且其中如果存在前连接体，则其包含连接体元件‑1，或者如果不存在前连接体，则第一后连接体和第二后连接体中的每一个包含连接体元件‑1。