[发明专利]用于调节EGFR突变体激酶活性的化合物和组合物

摘要

本发明提供了一组新的蛋白激酶抑制剂，氨基嘧啶衍生物及其可药用盐，其可用于治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症和免疫疾病。本发明提供了合成和施用所述蛋白激酶抑制剂化合物的方法。本发明还提供了包含至少一种所述蛋白激酶抑制剂化合物以及其可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明还提供了在合成氨基嘧啶衍生物期间所产生的有用的中间体。

主权项

式(I)的化合物或其可药用盐：其中：X是CH或N；R1是H、R8或‑OR8；R2是氢、C1‑6烷基、6‑10元单环或二环芳基、或包含1‑4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R3是氢、包含1‑2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被氧代取代的4‑7元单环杂环基、包含1‑3个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中所述杂芳基或苯基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；并且其中具有一个或更多个氮原子的所述杂环基或杂芳基在一个或更多个氮原子处任选且独立地被R8取代；R4是氢、C1‑4烷基、C3‑5环烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5是氢、CF3、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、含有1‑3个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基、或6‑10元单环或二环芳基，其中所述杂芳基或芳基在一个或更多个碳原子处任选且独立地被R13取代；R6是氢或C1‑6烷基；R7是氢、‑CH2OH、‑CH2OR8、C1‑3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10或C(O)NR11R12，其中每个n独立地为1或2；R8选自C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R9选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基或包含1‑2个选自N、O和S的杂原子的4‑7元杂环基，其中所述C1‑6烷基或C3‑7环烷基任选被卤素或‑OR8取代，并且其中具有一个氮原子的所述4‑7元杂环基任选且独立地被‑R8、‑C(O)R8、‑C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10是C1‑6烷基、C3‑7环烷基或(CH2)nNR9R9，其中每个n独立地为1或2；每次出现时R11和R12与它们所键合的氮原子一起独立地形成：i)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外不具有其他杂原子的3‑8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3‑8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳处任选且独立地被卤素、羟基、‑OR8、‑NR9R10或‑NR11R12取代；或者ii)除了R11和R12所键合的所述氮原子以外还具有1或2个杂原子的5‑8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中具有1或2个氮原子的所述5‑8元饱和或部分饱和的单环基团在一个或更多个碳原子或氮原子处任选被‑R8、‑C(O)R8、‑C(O)OR8、‑C(O)NHR8、‑SO2R8、‑SO2NH2或‑SO2NR82取代；并且R13选自卤素、CN、CF3、R8、‑OR8或C2‑4烯基。