[发明专利]一种还原敏感型多肽前药纳米胶束及其制备与应用

摘要

本发明公开了一种还原敏感型多肽前药纳米胶束及其制备与应用，所述纳米胶束以疏水药物为内核，以细胞穿膜肽为壳层，所述内核与壳层通过还原敏感型双硫键连接；本发明设计出了一种较为简便、通用的将两种不同性质的模块化分子结合起来的方法，即将疏水性药物通过具有还原敏感的双硫键连接上炔基，再合成末端带有叠氮的功能性多肽化合物，最后通过Click反应，制备出具有还原敏感型多肽前药纳米胶束。以本发明为例，在温和的条件下，通过Click反应制备出具有多种功能性的前药纳米胶束，且从前药的释药情况看，在不同体外条件下前药表现出良好的环境响应性。

主权项

1.一种还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于所述纳米胶束以疏水药物为内核，以细胞穿膜肽为壳层，所述内核与壳层通过还原敏感型双硫键连接；所述还原敏感型多肽前药纳米胶束结构通式为：K10‑triazole‑SS‑DOX，K10为细胞穿膜肽序列，triazole为叠氮与炔基环化后的三唑五元环，DOX为疏水药物，SS为连接细胞穿膜肽序列与疏水药物的还原敏感型双硫键；所述还原敏感型多肽前药纳米胶束按如下方法制备：(1)DOX‑SS‑alkyne：将疏水药物溶解在二甲基甲酰胺中，加入三乙胺、二硫代二丙酸酐，20℃～70℃搅拌0.1h～4h后，再加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N‑羟基琥珀酰亚胺和丙炔胺，室温避光搅拌混匀，将混合液用去离子水沉淀，离心，沉淀干燥，得到DOX‑SS‑alkyne；所述疏水药物与二硫代二丙酸酐、三乙胺物质的量之比为1:0.96：1.03；所述疏水药物与1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N‑羟基琥珀酰亚胺和丙炔胺的物质的量之比为1:3.5:3.5:4.8；所述二甲基甲酰胺体积用量以疏水药物物质的量计为100～130L/mol；(2)K10‑triazole‑SS‑DOX：将步骤(1)制备的DOX‑SS‑alkyne和K10‑N3加入二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入催化剂碘化亚铜，20℃～30℃反应完全后，将反应液用0.005～0.02mol/L乙二胺四乙酸二钠水溶液作为透析液进行透析，取截留液冷冻干燥，得到还原敏感型多肽前药纳米胶束K10‑triazole‑SS‑DOX；所述K10‑N3为末端连接叠氮的细胞穿膜肽序列；所述DOX‑SS‑alkyne与K10‑N3物质的量之比为1:0.83；所述催化剂用量以DOX‑SS‑alkyne和K10‑N3的物质的量之和计为4.5％；所述二甲基甲酰胺体积用量以DOX‑SS‑alkyne物质的量计为40ml/mol。