[发明专利]一种还原敏感型多肽前药纳米胶束及其制备与应用

权利要求书

1.一种还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于所述纳米胶束以疏水药物为内核，以细胞穿膜肽为壳层，所述内核与壳层通过还原敏感型双硫键连接；所述还原敏感型多肽前药纳米胶束结构通式为：K₁₀-triazole-SS-DOX，K₁₀为细胞穿膜肽序列，triazole为叠氮与炔基环化后的三唑五元环，DOX为疏水药物，SS为连接细胞穿膜肽序列与疏水药物的还原敏感型双硫键；

所述还原敏感型多肽前药纳米胶束按如下方法制备：(1)DOX-SS-alkyne：将疏水药物溶解在二甲基甲酰胺中，加入三乙胺、二硫代二丙酸酐，20℃～70℃搅拌0.1h～4h后，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和丙炔胺，室温避光搅拌混匀，将混合液用去离子水沉淀，离心，沉淀干燥，得到DOX-SS-alkyne；所述疏水药物与二硫代二丙酸酐、三乙胺物质的量之比为1:0.96：1.03；所述疏水药物与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和丙炔胺的物质的量之比为1:3.5:3.5:4.8；所述二甲基甲酰胺体积用量以疏水药物物质的量计为100～130L/mol；(2)K₁₀-triazole-SS-DOX：将步骤(1)制备的DOX-SS-alkyne和K₁₀-N₃加入二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入催化剂碘化亚铜，20℃～30℃反应完全后，将反应液用0.005～0.02mol/L乙二胺四乙酸二钠水溶液作为透析液进行透析，取截留液冷冻干燥，得到还原敏感型多肽前药纳米胶束K₁₀-triazole-SS-DOX；所述K₁₀-N₃为末端连接叠氮的细胞穿膜肽序列；所述DOX-SS-alkyne与K₁₀-N₃物质的量之比为1:0.83；所述催化剂用量以DOX-SS-alkyne和K₁₀-N₃的物质的量之和计为4.5％；所述二甲基甲酰胺体积用量以DOX-SS-alkyne物质的量计为40ml/mol。

2.如权利要求1所述还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于所述细胞穿膜肽由8～30个碱性氨基酸缩合而成。

3.如权利要求2所述还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于所述氨基酸包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸。

4.如权利要求1所述还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于所述疏水药物包括阿霉素、喜树碱或紫杉醇。

5.如权利要求1所述还原敏感型多肽前药纳米胶束，其特征在于步骤(2)所述K₁₀-N₃通过FMOC多肽方法合成：先合成侧链带有保护基的多肽序列，继而利用同样的方法加入氨基受FMOC保护之后的12-氨基十二酸，脱去12-氨基十二酸上的FMOC后，暴露出活性氨基，再加入叠氮乙酸，最后获得K₁₀-N₃。

6.一种权利要求1所述还原敏感型多肽前药纳米胶束在制备肿瘤靶向药物中的应用。