[发明专利]杂芳化合物及其在药物中的应用

摘要

本发明公开了杂芳化合物及其在药物中的应用；具体地，本发明提供一类杂芳化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。本发明还公开了包含本发明所述化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病的药物中的用途。

主权项

一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：R为以下子结构式：其中，各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、C_1‑6烷基、羟基取代的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、C_1‑6烷氨基C_1‑6烷基、C_1‑6烷硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基或C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基；各R²和R³独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、羧基或硝基；各R^a和R^b独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基或C_1‑6烷基；或者同一碳原子上的R^a和R^b一起形成氧代(＝O)；m为0、1、2、3、4、5或6；各R⁴和R⁵独立地为氢、氘、C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑C(＝O)‑、氰基取代的C_1‑6烷基‑C(＝O)‑、C_1‑3烷基‑O‑C(＝O)‑、C_5‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、氰基取代的C_1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、C_1‑6烷氨基取代的C_3‑8环烯基、C_1‑6烷基‑NH‑C(＝O)‑或氰基取代的C_1‑6烷基‑NH‑C(＝O)‑；或者R⁴、R⁵，和与它们相连的N原子一起形成3‑12个原子组成的环，条件是所述3‑12个原子组成的环不为被甲基任选取代的吡唑或被甲基任选取代的三唑；各R⁶和R⁷独立地为氢、氘、C_1‑8烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_2‑10杂环基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_6‑10芳基C_1‑6烷基或C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基；或者R⁶、R⁷，和与它们相连的N原子一起形成3‑12个原子组成的环；各R⁸独立地为氢、C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基或C_2‑10杂环基；各R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地为氢、氘、C_1‑6烷基或氰基取代的C_1‑6烷基；n为1、2、3、4、5或6；R¹²为氢、氘、C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_2‑10杂环基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基C_1‑6烷基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基或C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基；各X独立地为‑CH₂‑、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑；各Y独立地为‑CH₂‑、‑NH‑或‑N(CH₃)‑；各r、s或u独立地为0、1、2或3；各t、p、q或w独立地为1、2或3；各R¹³独立地为氢、氘、氰基取代的C_1‑6烷基或氰基取代的C_1‑6烷基‑C(＝O)‑；各子结构式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)和(xv)独立任选地被一个或多个R¹⁴取代；各R¹⁴独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氰基、氰基取代的C_1‑6烷基、R¹⁵‑C(＝O)‑、R¹⁶‑S(＝O)₂‑、C_1‑6烷氨基、氰基取代的C_1‑6烷氨基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、R¹⁸‑C(＝O)‑N(R¹⁷)‑C_1‑6烷基‑、R¹⁸‑C(＝O)‑N(R¹⁷)‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、R¹⁸‑S(＝O)₂‑N(R¹⁷)‑C_1‑6烷基‑、R¹⁸‑S(＝O)₂‑N(R¹⁷)‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、R²⁰R¹⁹N‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、R²⁰R¹⁹N‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、R²⁰R¹⁹N‑S(＝O)₂‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、C_6‑10芳基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基C_1‑6烷基、C_6‑10芳基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_6‑10芳基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、C_1‑9杂芳基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_1‑9杂芳基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、C_2‑10杂环基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑或C_2‑10杂环基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑；各R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸独立地为C_1‑8烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、氰基取代的C_1‑8烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基取代的C_1‑6烷基、氨基C_1‑6烷基、C_1‑8烷氧基、氰基取代的C_1‑6烷氧基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基、C_1‑9杂芳基、C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基或C_2‑10杂环基C_1‑6烷基；各R¹⁷、R¹⁹和R²⁰独立地为氢、氘、C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_2‑10杂环基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基C_1‑6烷基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基或C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基；或者R¹⁹、R²⁰，和与它们同时相连的N原子一起形成3‑12个原子组成的环；其中所述的各3‑12个原子组成的环独立地为以下子结构式：各v、y、f和g独立地为0、1、2或3；各K独立地为‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑；L为‑CH₂‑、‑NH‑、‑N(CH₃)‑或‑N(CH₂CH₃)‑；各J独立地为‑CH₂‑、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑；和其中所述各羟基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑8烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷氧基、C_1‑8烷氧基、C_1‑6烷氨基、C_1‑6烷硫基、C_1‑6烷基磺酰基、羟基取代的C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑8烷基、卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、氨基C_1‑6烷基、C_1‑6烷氨基C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷氧基、氰基取代的C_1‑6烷氨基、C_1‑6烷基‑C(＝O)‑、氰基取代的C_1‑6烷基‑C(＝O)‑、C_1‑3烷基‑O‑C(＝O)‑、C_5‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、氰基取代的C_1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、C_1‑6烷基‑NH‑C(＝O)‑、氰基取代的C_1‑6烷基‑NH‑C(＝O)‑、3‑12个原子组成的环、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、C_1‑6烷氨基取代的C_3‑8环烯基、C_2‑10杂环基、C_6‑10芳基、C_1‑9杂芳基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基C_1‑6烷基、C_2‑10杂环基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_6‑10芳基C_1‑6烷基、C_1‑9杂芳基C_1‑6烷基、R¹⁵‑C(＝O)‑、R¹⁶‑S(＝O)₂‑、R¹⁸‑C(＝O)‑N(R¹⁷)‑C_1‑6烷基‑、R¹⁸‑C(＝O)‑N(R¹⁷)‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、R¹⁸‑S(＝O)₂‑N(R¹⁷)‑C_1‑6烷基‑、R¹⁸‑S(＝O)₂‑N(R¹⁷)‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、R²⁰R¹⁹N‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、R²⁰R¹⁹N‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、R²⁰R¹⁹N‑S(＝O)₂‑C_1‑8烷基‑C(＝O)‑、C_6‑10芳基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_6‑10芳基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、C_1‑9杂芳基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑、C_1‑9杂芳基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑、C_2‑10杂环基‑C(＝O)‑C_1‑6烷基‑和C_2‑10杂环基‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基‑独立任选地被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、硝基、羧基、氧代(＝O)、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、氨基C_1‑6烷基、氰基取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氨基、氰基取代的C_1‑6烷氨基、C_1‑6烷氧基、氰基取代的C_1‑6烷氧基、NH₂‑S(＝O)₂‑或NH₂‑C(＝O)‑的取代基所取代。