[发明专利]一种抗心衰药物中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗心衰药物中间体(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸的制备方法，以丁氧羰基‑D‑酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双（双环戊二烯）四氟硼酸铑和配体（CK004）的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，再用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团与苯硼酸进行偶联反应得到。本发明为抗心衰药物中间体提供一个全新的合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

主权项

一种抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，所述抗心衰药物中间体为(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸，其手性分子结构式如下：制备方法如下：以丁氧羰基‑D‑酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体CK004的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸；合成路线如下：具体包括以下步骤：步骤1)丁氧羰基‑D‑酪氨酸与二甲羟胺盐酸盐缩合得到中间体I；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂；步骤2)中间体I运用氢化铝锂进行还原得到醛基化合物II；反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲叔醚中的一种或两种以上混合溶剂；步骤3)醛基化合物II与磷叶立德试剂形成烯键化合物III；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂；步骤4)烯键化合物III在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体CK004的催化下还原得到手性中心，重结晶得到(2S,4S)‑乙基4‑((叔丁氧羰基氨基)‑5‑(4‑羟基苯基)‑2‑甲基戊酸IV；步骤5)(2S,4S)‑乙基4‑((叔丁氧羰基氨基)‑5‑(4‑羟基苯基)‑2‑甲基戊酸IV用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团，得到中间体V；步骤6)中间体V用苯硼酸进行偶联反应，形成联苯类化合物VI；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂；步骤7)联苯类化合物VI用氢氧化锂水解得到(2R,4S)‑5‑([1,1’‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸VII。