[发明专利]一种抗心衰药物中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，所述抗心衰药物中间体为(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：

制备方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体CK004的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；

合成路线如下：

具体包括以下步骤：

步骤1)丁氧羰基-D-酪氨酸与二甲羟胺盐酸盐缩合得到中间体I；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂；

步骤2)中间体I运用氢化铝锂进行还原得到醛基化合物II；反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲叔醚中的一种或两种以上混合溶剂；

步骤3)醛基化合物II与磷叶立德试剂形成烯键化合物III；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂；

步骤4)烯键化合物III在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体CK004的催化下还原得到手性中心，重结晶得到(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV；

步骤5)(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团，得到中间体V；

步骤6)中间体V用苯硼酸进行偶联反应，形成联苯类化合物VI；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂；

步骤7)联苯类化合物VI用氢氧化锂水解得到(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。

2.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为0-50℃，反应时间为5-12小时。

3.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应温度为-10-10℃，反应时间为2-5小时。

4.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应温度为0-50℃，反应时间为1-5小时。

5.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为10-50℃，反应时间为5-12小时。

6.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤5)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-10℃，反应时间为0.5-2小时。

7.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤6)中，反应温度为60-100℃，反应时间为2-5小时。

8.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤7)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为50-100℃，反应时间为1-5小时。