[发明专利]一种索拉非尼中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种索拉非尼中间体的合成方法，以N‑甲基(4‑氯‑2吡啶基)甲酰胺和对硝基苯酚为原料，经醚化反应、氢化还原得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺(化合物1)，本申请的合成方法得到的4‑(4‑硝基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺的收率在80％以上，并且得到的索拉菲尼中间体的收率在90％以上，合成过程简单易控，适合大规模工业化生产。

主权项

1.一种索拉非尼中间体的合成方法，其特征在于：以N‑甲基(4‑氯‑2吡啶基)甲酰胺和对硝基苯酚为原料，在碱性条件下，经相转移催化合成得到醚化物、氢化还原得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺，具体合成步骤如下：步骤一：取对硝基苯酚16.69g(0.12mol)加入到三口烧瓶中，再加入异丙醇200ml和水20ml，开启搅拌，控制温度在25℃以下，再加入氢氧化钠4.8g(0.12mol)，控制温度在25℃以下，25℃以下搅拌1h，加入碳酸钾13.9g(0.1mol)，四丁基溴化铵0.5g、N‑甲基(4‑氯‑2‑吡啶基)甲酰胺17.06g(0.1mol)，搅拌均匀，升温至70‑80℃，TLC跟踪N‑甲基(4‑氯‑2‑吡啶基)甲酰胺原料消失为止，反应完毕后，冷却至室温，加入300g水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取300g×2，合并有机相，依次用10％氢氧化钠300g，10％氯化钠水溶液300g，各洗一次，分去水相，有机相用100g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物24.1g，收率88.2％；步骤二：将上步所得油状物24.1g加入甲醇300g，搅拌溶解，转移至高压反应釜中，再加入10％Pd/C 2.5g，利用氮气和氢气先后置换高压釜三次，最终控制反应釜内氢气压力为1.0MPa，在40‑50℃下搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物4反应完全，过滤，滤液加水析晶，抽滤，烘干，得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺19.8g，收率92.5％。