[发明专利]一种索拉非尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种索拉非尼中间体的合成方法，以N‑甲基(4‑氯‑2吡啶基)甲酰胺和对硝基苯酚为原料，经醚化反应、氢化还原得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺(化合物1)，本申请的合成方法得到的4‑(4‑硝基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺的收率在80％以上，并且得到的索拉菲尼中间体的收率在90％以上，合成过程简单易控，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是一种索拉非尼中间体的合成方法。

背景技术

甲苯磺酸索拉非尼(结构式为式Ⅰ)是是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。它的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。

目前很多专利文件公开了甲苯磺酸索拉非尼的不同合成方法。其中，化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(结构式式Ⅱ为化合物1)的是一个非常重要的关键中间体，有很多专利以它作为原料合成了索拉非尼。

专利CN201210154022.4公开了以下合成路线方法：以2-吡啶甲酸为原料，经过酰化、氯代反应得到化合物2，再经过酰胺化反应得到化合物3，进一步使化合物3在碱的作用下和对氨基苯酚反应得到该4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。

改路线用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，合成成本较高，污染较大。

专利文件WO2005082853公开了以下合成路线方法：以对硝基氯苯和化合物N-甲基(4-羟基-2吡啶基)甲酰胺为原料，在铜粉的催化下，180℃反应3小时，得到化合物4，此步反应收率只有24％，再经镍-氢气还原得到化合物1

改合成路线偶联步骤收率太低，反应温度较高，能耗大，综合成本较高。

专利文件US20030207872公开了以下合成路线三:以对硝基氟苯和4-羟基-2-甲基吡啶为原料，通过偶联，得到化合物5，再经氧化及酯化得到化合物6。

该合成路线所有步骤收率都比较低，氧化步骤用到了剧毒化合物二氧化硒，并且试剂较贵，不适合工业化生产。

专利文件EP1889836公开了以下合成路线四:以4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯和对硝基苯酚为原料，在氯苯中120℃反应23小时得到4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酸异丙酯(化合物7)，但是收率仅为45％。

该合成路线反应温度较高，能源消耗大，并且收率仅为45％，不适合工业化生产。

专利文件CN201410826341.4公开了以下合成路线五:以4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯和对硝基苯酚为原料，在吡啶中反应，得到4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)，再经氨基和Pd/C-H₂还原得到化合物1。

该合成路线用到了吡啶，生殖毒性较大，气味难闻，环境污染。

由此可见，为了满足索拉非尼的生产需求，必须提供一种高收率且适合工业化生产的索拉非尼中间体的合成路线。

发明内容