[发明专利]一种4;7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

摘要

本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域，具体涉及一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成方法。本发明以丙二酸二乙酯为原料，通过环合反应，霍夫曼反应，水解反应，酰化反应再次环合和还原反应等步骤，方便地合成了目的化合物产物，本发明所述方法具有合成工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低、产率高和操作便捷的优点。

主权项

1.一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）1,1‑环丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF为溶剂，在碱性条件下，将丙二酸二乙酯与1,2‑二溴乙烷按摩尔比为1:1.2~1.5的比例混合，在催化剂条件下，油浴加热至80℃回流15h~16h或者室温下反应15~16 h再油浴加热至100℃搅拌反应2h~3h，反应结束后，冷至室温，经过滤、脱溶后得到1,1‑环丙烷二甲酸二乙酯；所述碱性条件为向反应体系中加入K2CO3或KHCO3，所述K2CO3或KHCO3的用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的2.5倍；所述催化剂为四丁基溴化铵，其用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的0.2%～0.5%；（2）1,1‑环丙烷二甲酸单乙酯的合成：以乙醇为溶剂，将1,1‑环丙烷二甲酸二乙酯与碱按摩尔比为1:1的比例混合，室温下搅拌过夜；反应结束后，旋蒸除去乙醇，加入水，用PE:EA=1：1的溶液萃取，分出水相，加浓HCl调pH=2，再用EA萃取两次得有机相，脱溶得到1,1‑环丙烷二甲酸单乙酯；所述碱为KOH或KHCO3，其用量为1,1‑环丙烷二甲酸二乙酯的摩尔量的1~1.2倍；（3）1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸乙酯的合成：以t‑BuOH或Me2CO为溶剂，将1,1‑环丙烷二甲酸单乙酯、 DPPA和三乙胺按摩尔比为1:1:1.3的比例混溶，室温下搅拌反应2h~4h，继续加热至90℃回流反应3h~4h，反应完全后，旋蒸除去溶剂，用EA:饱和Na2CO3 溶液=1:1的溶液萃取，分出有机相，脱溶后得1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸乙酯；（4）1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸的合成：以等体积的有机溶剂和水为溶剂，将1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩尔比为1:2的比例混合，室温下反应过夜，反应完全后，旋蒸除去有机溶剂，同时加水和EA萃取两次，分出水相，加入浓HCl调节pH=3析出固体，过滤烘干后得1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸；（5）1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：以DCM为溶剂，将1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷甲酸、ɑ‑氨基乙酸乙酯、DIEA和BOP按摩尔比为1:1:2.5:1.2的比例混合，室温下搅拌反应过夜，反应完全后，用HCl洗涤萃取，继续用饱和Na2CO3水溶液洗涤，得有机相，脱溶得粗品，过柱提纯得1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷羰基氨基乙酸乙酯；（6）5,8二酮‑4,7 ‑二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：在一定溶剂下，将1‑叔丁氧羰基氨基‑1‑环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩尔比为1:1的比例混合，150℃加热反应过夜，再150℃加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后，减压蒸馏，加入适量的乙醇，过滤，得5,8二酮‑4,7 –二氮杂螺[2.5]辛烷；（7）4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷的合成：在N2保护下，以THF为溶剂，将5,8二酮‑4,7 –二氮杂螺[2.5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氢化钠按摩尔比为1:5:5的比例混合，控温66℃加热回流过夜；反应完全后，在5℃逐滴加入适量乙醇，然后旋蒸除去乙醇和THF，再加入适量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液，过滤后得4,7 –二氮杂螺[2.5]辛烷；（8）4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成：以乙醇为溶剂，将4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷、(Boc)2O和NaOH按摩尔比为1:2:2.2的比例滴加混合，搅拌反应过夜；反应完全以后，过滤、脱溶、过柱子后得4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯。