[发明专利]一种4;7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域，具体涉及一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成方法。本发明以丙二酸二乙酯为原料，通过环合反应，霍夫曼反应，水解反应，酰化反应再次环合和还原反应等步骤，方便地合成了目的化合物产物，本发明所述方法具有合成工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低、产率高和操作便捷的优点。

技术领域

本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域，具体涉及一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助剂的重要合成原料。例如氰基胍的制备，其衍生品可以作为一种蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤剂，蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可以治疗心力衰竭和癌症，酪氨酸激酶，尤其是JAK激酶抑制剂，以及一些抗病毒药物和抗高血压药物的制备等都应用到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。近些年来，一系列以4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成的药物活性基团被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的结构式如下：

目前，合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的工艺路线主要有以下三种：第一种是以DCM为溶剂，以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸和氨乙酸乙酯为起始原料，在三乙胺条件下反应生成1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯经过钯催化还原得到1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加热回流关环得到5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷经三氟化硼乙醚和硼氢化钠的进一步还原得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应得到目标产物4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。其合成路线如下，但是该方法的总合成率较低：

第二种合成方法，是以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料，以乙醇为溶剂，与乙醇钠反应16h得到2-吡嗪酮，2-吡嗪酮以二碳酸二叔丁酯为溶剂，与三乙胺和二氯乙烷反应得到1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮，1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮经氢化钠催化作用与苄溴反应得到1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4苄基吡嗪，1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4苄基吡嗪在格式试剂和Ti(Opr-i)4(异丙醇钛)作用下-78℃回流1h，缓慢升至5℃再回流16h再和氯化铵反应得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-苄基-7-甲酸叔丁酯，继而经钯碳还原即得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。总合成率较低，且反应条件比较危险。其合成路线如下：

以上两种方法均存在以下缺点：(1)原料昂贵，成本高；(2)操作复杂，收率低；(3)条件苛刻，对设备要求高；(4)常规环境下，原料性质不稳定，危险程度高。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：

一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：

(1)1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF为溶剂，在碱性条件下，将丙二酸二乙酯与1,2-二溴乙烷按摩尔比为1:1.2～1.5的比例混合，在催化剂条件下，油浴加热至80℃回流15h～16h或者在密闭环境中室温反应15～16h再油浴加热至100℃搅拌反应2h～3h，反应结束后，冷至室温，经过滤、脱溶后得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯；